Merck und Eisai geben Update zu zwei Phase-3-Studien zur Bewertung von KEYTRUDA® (Pembrolizumab) plus LENVIMA® (Lenvatinib) bei Patienten mit bestimmten Arten von metastasiertem Non

22. September 2023, 6:45 Uhr ET

RAHWAY, NJ und NUTLEY, NJ--(BUSINESS WIRE)-- Merck (NYSE: MRK), außerhalb der USA und Kanadas als MSD bekannt, und Eisai haben heute Updates zu zwei Phase-3-Studien, LEAP-006 und LEAP-006, bereitgestellt. 008, in dem KEYTRUDA, die Anti-PD-1-Therapie von Merck, sowie LENVIMA, der von Eisai entdeckte oral verfügbare Multirezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, bei Patienten mit bestimmten Arten von metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs untersucht werden.

LEAP-006: Die Phase-3-Studie LEAP-006 zur Bewertung von KEYTRUDA plus LENVIMA in Kombination mit Pemetrexed (Alimta®) und platinhaltiger Chemotherapie im Vergleich zu KEYTRUDA mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie, einer aktuellen Standardbehandlungsoption in dieser Krankheitssituation eine Erstbehandlung für erwachsene Patienten mit metastasiertem, nicht-squamösem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), bei denen bestätigt wurde, dass der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), die anaplastische Lymphomkinase (ALK) oder das c-ros-Onkogen 1 (ROS1) vorliegen. -Gezielte Therapien sind nicht indiziert, die beiden primären Endpunkte Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) wurden nicht erreicht. Bei der abschließenden Analyse der Studie gab es bei Patienten, die mit KEYTRUDA plus LENVIMA mit Chemotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu KEYTRUDA mit Chemotherapie keine Verbesserung des Gesamtüberlebens. Frühere Zwischenanalysen zeigten keine statistisch signifikante Verbesserung des PFS oder der objektiven Ansprechrate (ORR), einem wichtigen sekundären Endpunkt.

LEAP-008: Die Phase-3-Studie LEAP-008 zur Bewertung von KEYTRUDA plus LENVIMA im Vergleich zu Docetaxel, einer aktuellen Zweitlinien-Standardbehandlungsoption, als Behandlung für Patienten mit metastasiertem NSCLC, deren Krankheit unter oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie und einer vorherigen Anti-PD-Therapie weiter fortgeschritten ist -1/-L1-Immuntherapie und mit der Bestätigung, dass EGFR-, ALK- oder ROS1-gerichtete Therapien nicht indiziert sind, erreichten ihre dualen primären Endpunkte OS und PFS nicht. Bei der abschließenden Analyse der Studie gab es bei Patienten, die KEYTRUDA plus LENVIMA erhielten, im Vergleich zu Docetaxel keine Verbesserung des Gesamtüberlebens. Frühere Zwischenanalysen zeigten keine statistisch signifikante Verbesserung des PFS oder der ORR, einem wichtigen sekundären Endpunkt.

Sowohl in der LEAP-006- als auch in der LEAP-008-Studie stimmten die Sicherheitsprofile der auf KEYTRUDA plus LENVIMA basierenden Behandlungsschemata mit denen überein, die in zuvor veröffentlichten Studien zur Bewertung der Kombination beobachtet wurden. Eine vollständige Auswertung der Daten aus diesen Studien ist im Gange. Die Unternehmen werden mit Forschern zusammenarbeiten, um die Ergebnisse mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft zu teilen.

„Als führendes Unternehmen in der Lungenkrebsforschung versuchen wir weiterhin, die Wissenschaft für unsere Patienten voranzubringen, indem wir auf dem Standard aufbauen, den wir vor einigen Jahren mit KEYTRUDA gesetzt haben“, sagte Dr. Gregory Lubiniecki, Vizepräsident für globale klinische Entwicklung bei Merck Research Laboratories. „Obwohl diese Ergebnisse nicht unseren Erwartungen entsprechen, sind wir stolz auf die grundlegende Rolle, die KEYTRUDA bei der Behandlung bestimmter Arten von Lungenkrebs eingenommen hat, und wir sind bestrebt, weiterhin zu erforschen, wie wir die Reaktionen auf unsere Medikamente weiter verbessern können.“ Patienten mit schwer behandelbaren Krankheitsformen.“

„Trotz großer Fortschritte in den letzten Jahren besteht weiterhin ungedeckter Bedarf bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs, insbesondere bei Patienten ohne zielgerichtete Biomarker“, sagte Dr. Corina Dutcus, Senior Vice President, Global Clinical Development, Oncology bei Eisai Inc. „KEYTRUDA plus LENVIMA hat einen Überlebensvorteil bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und fortgeschrittenem Endometriumkarzinom gezeigt, und obwohl wir enttäuscht sind, dass die endgültigen Analysen dieser Studien zu nicht-kleinzelligem Lungenkrebs nicht den gleichen Nutzen zeigten, bleiben wir bestrebt.“ Anwendung der Erkenntnisse aus diesen Studien und Förderung der onkologischen Forschung für Menschen mit ungedeckten Bedürfnissen. Wir danken allen Patienten, ihren Familien und den beteiligten Prüfärzten.“

KEYTRUDA plus LENVIMA ist in den USA, der EU, Japan und anderen Ländern für die Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) und bestimmten Arten von fortgeschrittenem Endometriumkarzinom zugelassen. Lenvatinib wird in der EU als KISPLYX für fortgeschrittenes RCC vermarktet. Merck und Eisai untersuchen die Kombination aus KEYTRUDA plus LENVIMA im Rahmen des klinischen Programms LEAP (LEnvatinib und Pembrolizumab) bei verschiedenen Tumorarten, darunter unter anderem Endometriumkarzinom, hepatozelluläres Karzinom, RCC, Kopf- und Halskrebs, Magenkrebs und Speiseröhrenkrebs klinische Versuche.

Die Ergebnisse der Studien LEAP-006 und LEAP-008 haben keinen Einfluss auf die aktuell zugelassenen Indikationen für die Kombination aus KEYTRUDA und LENVIMA oder andere laufende Studien aus dem klinischen LEAP-Programm.

Über LEAP-006

LEAP-006 ist eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie (ClinicalTrials.gov, NCT03829319), in der KEYTRUDA plus LENVIMA mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie im Vergleich zu KEYTRUDA plus Placebo mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei Erwachsenen untersucht wird Patienten mit metastasiertem, nicht-squamösem NSCLC, die bestätigt haben, dass EGFR-, ALK- oder ROS1-gerichtete Therapien nicht indiziert sind. Die beiden primären Endpunkte sind PFS, bewertet durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RESIST v1.1), modifiziert, um maximal 10 Zielläsionen und maximal 5 Zielläsionen pro Organ zu verfolgen , und Betriebssystem. Zu den sekundären Endpunkten gehören ORR und Ansprechdauer (DOR), bewertet durch BICR gemäß RECIST v1.1, Lebensqualität und Sicherheit. An der Studie nahmen schätzungsweise 748 Patienten teil, die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden und Folgendes erhielten:

Alle Studienmedikamente wurden bis zu den im Protokoll festgelegten Abbruchkriterien fortgesetzt. KEYTRUDA wurde über bis zu 35 Zyklen (ungefähr zwei Jahre) verabreicht. Nach Abschluss der zweijährigen Kombinationstherapie wurde LENVIMA möglicherweise als Einzelwirkstoff verabreicht, bis die im Protokoll festgelegten Abbruchkriterien erfüllt waren. Carboplatin oder Cisplatin wurden über bis zu vier Zyklen verabreicht. Die LEAP-006-Studie wurde in Zusammenarbeit mit Eli Lilly and Company, den Herstellern von Alimta® (Pemetrexed), durchgeführt.

Über LEAP-008

LEAP-008 ist eine randomisierte, offene Phase-3-Studie (ClinicalTrials.gov, NCT03976375), in der KEYTRUDA plus LENVIMA im Vergleich zu Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC untersucht wird, deren Krankheit unter oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie und einer vorherigen Anti-PD-Progression weiter fortgeschritten ist. 1/-L1-Therapie und haben die Bestätigung, dass EGFR-, ALK- oder ROS1-gerichtete Therapien nicht indiziert sind. Die dualen primären Endpunkte der Studie sind PFS, bewertet durch BICR gemäß RECIST v1.1, modifiziert, um maximal 10 Zielläsionen und maximal 5 Zielläsionen pro Organ zu verfolgen, und OS. Zu den sekundären Endpunkten gehören ORR und DOR gemäß BICR gemäß RECIST v1.1, Lebensqualität und Sicherheit. An der Studie nahmen schätzungsweise 422 Patienten teil, die im Verhältnis 4:4:1 randomisiert wurden und Folgendes erhielten:

KEYTRUDA wurde über bis zu 35 Zyklen (ungefähr zwei Jahre) verabreicht oder bis die im Protokoll festgelegten Abbruchkriterien erfüllt waren. Nach Abschluss der zweijährigen Kombinationstherapie wurde LENVIMA möglicherweise als Einzelwirkstoff verabreicht, bis die im Protokoll festgelegten Abbruchkriterien erfüllt waren.

Über Lungenkrebs

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Krebstodesursache. Allein im Jahr 2020 gab es weltweit mehr als 2,2 Millionen neue Fälle und 1,8 Millionen Todesfälle durch Lungenkrebs. Nichtkleinzelliger Lungenkrebs ist die häufigste Lungenkrebsart in den USA und macht etwa 81 % aller Fälle aus. In den USA beträgt die Fünf-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Patienten mit der Diagnose Lungenkrebs 25 %, was einer Verbesserung um 21 % in den letzten fünf Jahren entspricht. Die verbesserten Überlebensraten sind zum Teil auf eine frühere Erkennung und Früherkennung, eine Reduzierung des Rauchens, Fortschritte bei diagnostischen und chirurgischen Verfahren sowie die Einführung neuer Therapien zurückzuführen. Früherkennung und Früherkennung bleiben ein wichtiger ungedeckter Bedarf, da 44 % der Lungenkrebsfälle erst entdeckt werden, wenn sie fortgeschritten sind. Nur 5,8 % der berechtigten Menschen in den USA wurden im Jahr 2021 auf Lungenkrebs untersucht.

Über die Injektion von KEYTRUDA® (Pembrolizumab), 100 mg

KEYTRUDA ist eine anti-programmierte Todesrezeptor-1 (PD-1)-Therapie, die die Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems steigert, bei der Erkennung und Bekämpfung von Tumorzellen zu helfen. KEYTRUDA ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Interaktion zwischen PD-1 und seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert und dadurch T-Lymphozyten aktiviert, die sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen beeinträchtigen können.

Merck verfügt über das branchenweit größte klinische Forschungsprogramm im Bereich Immunonkologie. Derzeit gibt es mehr als 1.600 Studien, in denen KEYTRUDA bei einer Vielzahl von Krebsarten und Behandlungskontexten untersucht wird. Ziel des klinischen KEYTRUDA-Programms ist es, die Rolle von KEYTRUDA bei allen Krebsarten und die Faktoren zu verstehen, die die Wahrscheinlichkeit eines Patienten, von einer Behandlung mit KEYTRUDA zu profitieren, vorhersagen können, einschließlich der Untersuchung verschiedener Biomarker.

Ausgewählte Indikationen von KEYTRUDA® (Pembrolizumab) in den USA

Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ohne EGFR- oder ALK-Genomtumoraberrationen indiziert.

KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder proteingebundenem Paclitaxel für die Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom (NSCLC) indiziert.

KEYTRUDA ist als Einzelwirkstoff für die Erstbehandlung von Patienten mit NSCLC indiziert, die PD-L1 [Tumor-Proportion-Score (TPS) ≥1 %] exprimieren, bestimmt durch einen von der FDA zugelassenen Test, ohne genomischen EGFR- oder ALK-Tumor Aberrationen und ist:

KEYTRUDA ist als Einzelwirkstoff für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC indiziert, deren Tumoren gemäß einem von der FDA zugelassenen Test PD-L1 (TPS ≥ 1 %) exprimieren und deren Krankheit während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortschreitet. Bei Patienten mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen sollte vor der Behandlung mit KEYTRUDA eine Krankheitsprogression unter einer von der FDA zugelassenen Therapie für diese Aberrationen auftreten.

KEYTRUDA ist als Einzelwirkstoff zur adjuvanten Behandlung nach Resektion und platinbasierter Chemotherapie bei erwachsenen Patienten mit NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA indiziert.

Weitere ausgewählte KEYTRUDA-Indikationen in den USA finden Sie nach den ausgewählten wichtigen Sicherheitsinformationen.

Ausgewählte wichtige Sicherheitsinformationen für KEYTRUDA

Schwere und tödliche immunvermittelte Nebenwirkungen

KEYTRUDA ist ein monoklonaler Antikörper, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die entweder an PD-1 oder PD-L1 binden, den PD-1/PD-L1-Signalweg blockieren, dadurch die Hemmung der Immunantwort aufheben und möglicherweise die periphere Toleranz brechen immunvermittelte Nebenwirkungen hervorrufen. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend oder tödlich sein können, können in jedem Organsystem oder Gewebe auftreten, mehr als ein Körpersystem gleichzeitig betreffen und jederzeit nach Beginn der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung auftreten. Die hier aufgeführten wichtigen immunvermittelten Nebenwirkungen umfassen möglicherweise nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunvermittelten Nebenwirkungen.

Überwachen Sie die Patienten genau auf Symptome und Anzeichen, die klinische Manifestationen zugrunde liegender immunvermittelter Nebenwirkungen sein können. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung sind unerlässlich, um die sichere Anwendung von Anti-PD-1/PD-L1-Behandlungen zu gewährleisten. Bewerten Sie Leberenzyme, Kreatinin und Schilddrüsenfunktion zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Bei Patienten mit TNBC, die im neoadjuvanten Rahmen mit KEYTRUDA behandelt werden, überwachen Sie den Cortisolspiegel im Blut zu Studienbeginn, vor der Operation und wie klinisch angezeigt. Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen ist eine entsprechende Abklärung einzuleiten, um alternative Ursachen, einschließlich einer Infektion, auszuschließen. Leiten Sie umgehend die medizinische Leitung ein, gegebenenfalls einschließlich Fachberatung.

Je nach Schwere der immunvermittelten Nebenwirkung ist die Behandlung mit KEYTRUDA zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen. Wenn KEYTRUDA eine Unterbrechung oder ein Absetzen erfordert, verabreichen Sie im Allgemeinen eine systemische Kortikosteroidtherapie (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent), bis eine Besserung auf Grad 1 oder weniger erreicht ist. Bei einer Besserung auf Grad 1 oder weniger beginnen Sie mit der Ausschleichung des Kortikosteroids und setzen Sie die Ausschleichung über mindestens einen Monat fort. Erwägen Sie die Verabreichung anderer systemischer Immunsuppressiva bei Patienten, deren Nebenwirkungen durch eine Kortikosteroidtherapie nicht kontrolliert werden können.

Immunvermittelte Pneumonitis

KEYTRUDA kann eine immunvermittelte Pneumonitis verursachen. Die Inzidenz ist bei Patienten höher, die zuvor eine Thoraxbestrahlung erhalten haben. Eine immunvermittelte Pneumonitis trat bei 3,4 % (94/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, einschließlich tödlicher (0,1 %), Grad 4 (0,3 %), Grad 3 (0,9 %) und Grad 2 (1,3 %) Reaktionen. Systemische Kortikosteroide waren bei 67 % (63/94) der Patienten erforderlich. Eine Pneumonitis führte bei 1,3 % (36) zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA und bei 0,9 % (26) zum Absetzen der Behandlung. Alle Patienten, denen die Behandlung verweigert wurde, erhielten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder; Davon kam es bei 23 % zu einem Rezidiv. Die Pneumonitis verschwand bei 59 % der 94 Patienten.

Pneumonitis trat bei 8 % (31/389) der erwachsenen Patienten mit cHL auf, die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff erhielten, einschließlich Grad 3–4 bei 2,3 % der Patienten. Die Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen mittleren Zeitraum von 10 Tagen (Bereich: 2 Tage bis 53 Monate). Die Pneumonitisraten waren bei Patienten mit und ohne vorherige Thoraxbestrahlung ähnlich. Eine Pneumonitis führte bei 5,4 % (21) der Patienten zum Absetzen von KEYTRUDA. Von den Patienten, die eine Pneumonitis entwickelten, unterbrachen 42 % die Behandlung mit KEYTRUDA, 68 % brachen die Behandlung mit KEYTRUDA ab und bei 77 % kam es zu einer Besserung.

Pneumonitis trat bei 7 % (41/580) der erwachsenen Patienten mit reseziertem NSCLC auf, die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff zur adjuvanten Behandlung von NSCLC erhielten, einschließlich tödlicher Pneumonitis (0,2 %), Grad 4 (0,3 %) und Grad 3 (1 %). Nebenwirkungen. Die Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mittlere Dauer von 10 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 2,3 Monate). Eine Pneumonitis führte bei 26 (4,5 %) der Patienten zum Absetzen von KEYTRUDA. Von den Patienten, die eine Pneumonitis entwickelten, unterbrachen 54 % die Behandlung mit KEYTRUDA, 63 % brachen die Behandlung mit KEYTRUDA ab und bei 71 % kam es zu einer Besserung.

Immunvermittelte Kolitis

KEYTRUDA kann eine immunvermittelte Kolitis verursachen, die mit Durchfall einhergehen kann. Bei Patienten mit kortikosteroidrefraktärer immunvermittelter Kolitis wurde über eine Infektion/Reaktivierung mit dem Zytomegalievirus berichtet. Bei kortikosteroidrefraktärer Kolitis sollte eine Wiederholung der Infektionsdiagnostik in Betracht gezogen werden, um alternative Ursachen auszuschließen. Eine immunvermittelte Kolitis trat bei 1,7 % (48/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, einschließlich Reaktionen vom Grad 4 (<0,1 %), Grad 3 (1,1 %) und Grad 2 (0,4 %). Systemische Kortikosteroide waren bei 69 % (33/48) erforderlich; Bei 4,2 % der Patienten war eine zusätzliche immunsuppressive Therapie erforderlich. Kolitis führte bei 0,5 % (15) zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA und bei 0,5 % (13) zum Aussetzen der Behandlung. Alle Patienten, denen die Behandlung verweigert wurde, erhielten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder; Davon kam es bei 23 % zu einem Rezidiv. Die Kolitis verschwand bei 85 % der 48 Patienten.

Hepatotoxizität und immunvermittelte Hepatitis

KEYTRUDA als Einzelagent

KEYTRUDA kann eine immunvermittelte Hepatitis verursachen. Eine immunvermittelte Hepatitis trat bei 0,7 % (19/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, einschließlich Reaktionen vom Grad 4 (<0,1 %), Grad 3 (0,4 %) und Grad 2 (0,1 %). Systemische Kortikosteroide waren bei 68 % (13/19) der Patienten erforderlich; Bei 11 % der Patienten war eine zusätzliche immunsuppressive Therapie erforderlich. Hepatitis führte bei 0,2 % (6) zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA und bei 0,3 % (9) zum Aussetzen der Behandlung. Alle Patienten, denen die Behandlung verweigert wurde, erhielten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder; Davon kam es bei keinem zu einem Rezidiv. Bei 79 % der 19 Patienten verschwand die Hepatitis.

KEYTRUDA mit Axitinib

KEYTRUDA kann in Kombination mit Axitinib zu Lebertoxizität führen. Überwachen Sie die Leberenzyme vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der gesamten Behandlung. Erwägen Sie eine häufigere Überwachung im Vergleich zur Verabreichung der Arzneimittel als Einzelwirkstoffe. Bei erhöhten Leberenzymen unterbrechen Sie die Behandlung mit KEYTRUDA und Axitinib und erwägen bei Bedarf die Gabe von Kortikosteroiden. Bei der Kombination von KEYTRUDA und Axitinib wurden erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (20 %) und Aspartat-Aminotransferase (AST) (13 %) der Grade 3 und 4 häufiger beobachtet als bei KEYTRUDA allein. 59 Prozent der Patienten mit erhöhten ALT-Werten erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Patienten mit ALT ≥ dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Grad 2–4, n=116) verschwand die ALT bei 94 % auf Grad 0–1. Unter den 92 Patienten, denen entweder KEYTRUDA (n=3) oder Axitinib (n=34) als Einzelwirkstoff oder beide (n=55) erneut verabreicht wurden, wurde bei einem Patienten, der KEYTRUDA erhielt, ein Wiederauftreten von ALT ≥ dem Dreifachen des ULN beobachtet 16 Patienten erhielten Axitinib und 24 Patienten erhielten beides. Alle Patienten mit einem Wiederauftreten von ALT ≥3 ULN erholten sich anschließend von dem Ereignis.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Nebennieren-Insuffizienz

KEYTRUDA kann eine primäre oder sekundäre Nebenniereninsuffizienz verursachen. Bei Grad 2 oder höher eine symptomatische Behandlung einleiten, einschließlich Hormonersatz, wenn klinisch indiziert. KEYTRUDA je nach Schweregrad zurückhalten. Bei 0,8 % (22/2799) der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, trat eine Nebenniereninsuffizienz auf, einschließlich Reaktionen vom Grad 4 (< 0,1 %), Grad 3 (0,3 %) und Grad 2 (0,3 %). Systemische Kortikosteroide waren bei 77 % (17/22) der Patienten erforderlich; Davon erhielt die Mehrheit weiterhin systemische Kortikosteroide. Eine Nebenniereninsuffizienz führte bei <0,1 % (1) zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA und bei 0,3 % (8) zum Zurückhalten der Behandlung. Alle Patienten, denen die Behandlung verweigert wurde, erhielten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder.

Hypophysitis

KEYTRUDA kann eine immunvermittelte Hypophysitis verursachen. Eine Hypophysitis kann sich mit akuten Symptomen im Zusammenhang mit einem Masseneffekt wie Kopfschmerzen, Photophobie oder Gesichtsfeldausfällen äußern. Hypophysitis kann Hypopituitarismus verursachen. Beginnen Sie wie angegeben mit der Hormonsubstitution. Je nach Schweregrad ist die Einnahme von KEYTRUDA zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen. Hypophysitis trat bei 0,6 % (17/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, einschließlich Reaktionen vom Grad 4 (< 0,1 %), Grad 3 (0,3 %) und Grad 2 (0,2 %). Systemische Kortikosteroide waren bei 94 % (16/17) der Patienten erforderlich; Davon erhielt die Mehrheit weiterhin systemische Kortikosteroide. Eine Hypophysitis führte bei 0,1 % (4) zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA und bei 0,3 % (7) zum Aussetzen der Behandlung. Alle Patienten, denen die Behandlung verweigert wurde, erhielten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder.

Schilddrüsenerkrankungen

KEYTRUDA kann immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen verursachen. Eine Schilddrüsenentzündung kann mit oder ohne Endokrinopathie auftreten. Auf eine Hyperthyreose kann eine Hypothyreose folgen. Bei Hypothyreose eine Hormonsubstitution einleiten oder je nach klinischer Indikation eine medikamentöse Behandlung der Hyperthyreose einleiten. Je nach Schweregrad ist die Einnahme von KEYTRUDA zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen. Bei 0,6 % (16/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten trat eine Schilddrüsenentzündung auf, einschließlich Grad 2 (0,3 %). Keiner brach die Behandlung ab, aber KEYTRUDA wurde bei <0,1 % (1) der Patienten zurückgehalten.

Hyperthyreose trat bei 3,4 % (96/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, einschließlich Grad 3 (0,1 %) und Grad 2 (0,8 %). Dies führte bei <0,1 % (2) zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA und bei 0,3 % (7) zum Aussetzen der Behandlung. Alle Patienten, denen die Behandlung verweigert wurde, erhielten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder. Hypothyreose trat bei 8 % (237/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, einschließlich Grad 3 (0,1 %) und Grad 2 (6,2 %). Dies führte bei <0,1 % (1) zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA und bei 0,5 % (14) zum Aussetzen der Behandlung. Alle Patienten, denen die Behandlung verweigert wurde, erhielten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder. Die Mehrzahl der Patienten mit Hypothyreose benötigte einen langfristigen Schilddrüsenhormonersatz. Die Inzidenz einer neuen oder sich verschlechternden Hypothyreose war bei 1185 Patienten mit HNSCC höher und trat bei 16 % der Patienten auf, die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Platin und FU erhielten, einschließlich Hypothyreose Grad 3 (0,3 %). Die Inzidenz einer neuen oder sich verschlechternden Hypothyreose war bei 389 erwachsenen Patienten mit cHL (17 %), die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff erhielten, höher, einschließlich Hypothyreose Grad 1 (6,2 %) und Grad 2 (10,8 %). Die Inzidenz einer neuen oder sich verschlechternden Hyperthyreose war bei 580 Patienten mit reseziertem NSCLC höher und trat bei 11 % der Patienten auf, die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff als adjuvante Behandlung erhielten, einschließlich Hyperthyreose Grad 3 (0,2 %). Die Inzidenz einer neuen oder sich verschlechternden Hypothyreose war bei 580 Patienten mit reseziertem NSCLC höher und trat bei 22 % der Patienten auf, die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff als adjuvante Behandlung erhielten (KEYNOTE-091), einschließlich Hypothyreose Grad 3 (0,3 %).

Typ-1-Diabetes mellitus (DM), der mit diabetischer Ketoazidose einhergehen kann

Überwachen Sie Patienten auf Hyperglykämie oder andere Anzeichen und Symptome von Diabetes. Beginnen Sie die Behandlung mit Insulin entsprechend der klinischen Indikation. KEYTRUDA je nach Schweregrad zurückhalten. Typ-1-DM trat bei 0,2 % (6/2799) der Patienten auf, die KEYTRUDA erhielten. Dies führte bei <0,1 % (1) der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen und bei <0,1 % (1) zum Aussetzen der Behandlung mit KEYTRUDA. Alle Patienten, denen die Behandlung verweigert wurde, erhielten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder.

Immunvermittelte Nephritis mit Nierenfunktionsstörung

KEYTRUDA kann eine immunvermittelte Nephritis verursachen. Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 0,3 % (9/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, einschließlich Reaktionen vom Grad 4 (< 0,1 %), Grad 3 (0,1 %) und Grad 2 (0,1 %). Systemische Kortikosteroide waren bei 89 % (8/9) der Patienten erforderlich. Nephritis führte bei 0,1 % (3) zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA und bei 0,1 % (3) zum Aussetzen der Behandlung. Alle Patienten, denen die Behandlung verweigert wurde, erhielten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder; Davon kam es bei keinem zu einem Rezidiv. Bei 56 % der 9 Patienten verschwand die Nephritis.

Immunvermittelte dermatologische Nebenwirkungen

KEYTRUDA kann immunvermittelten Hautausschlag oder Dermatitis verursachen. Bei Anti-PD-1/PD-L1-Behandlungen kam es zu exfoliativer Dermatitis, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie toxischer epidermaler Nekrolyse. Zur Behandlung leichter bis mittelschwerer, nicht exfoliativer Hautausschläge können topische Weichmacher und/oder topische Kortikosteroide ausreichend sein. Je nach Schweregrad ist die Einnahme von KEYTRUDA zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen. Immunvermittelte dermatologische Nebenwirkungen traten bei 1,4 % (38/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, darunter Reaktionen vom Grad 3 (1 %) und Grad 2 (0,1 %). Systemische Kortikosteroide waren bei 40 % (15/38) der Patienten erforderlich. Diese Reaktionen führten bei 0,1 % (2) zum dauerhaften Absetzen der Behandlung mit KEYTRUDA und bei 0,6 % (16) der Patienten zum Absetzen von KEYTRUDA. Alle Patienten, denen die Behandlung verweigert wurde, erhielten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder; Davon kam es bei 6 % zu einem Rezidiv. Die Reaktionen verschwanden bei 79 % der 38 Patienten.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch signifikanten immunvermittelten Nebenwirkungen traten mit einer Häufigkeit von <1 % (sofern nicht anders angegeben) bei Patienten auf, die KEYTRUDA erhielten oder bei der Anwendung anderer Anti-PD-1/PD-L1-Behandlungen berichtet wurden. Für einige dieser Nebenwirkungen wurden schwere oder tödliche Fälle gemeldet. Herz/Gefäß: Myokarditis, Perikarditis, Vaskulitis; Nervensystem: Meningitis, Enzephalitis, Myelitis und Demyelinisierung, Myasthenisches Syndrom/Myasthenia gravis (einschließlich Exazerbation), Guillain-Barré-Syndrom, Nervenparese, Autoimmunneuropathie; Augen: Uveitis, Iritis und andere entzündliche Augentoxizitäten können auftreten. In einigen Fällen kann es zu einer Netzhautablösung kommen. Es können verschiedene Schweregrade der Sehbehinderung bis hin zur Blindheit auftreten. Wenn Uveitis in Kombination mit anderen immunvermittelten Nebenwirkungen auftritt, sollten Sie ein Vogt-Koyanagi-Harada-ähnliches Syndrom in Betracht ziehen, da dies möglicherweise eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordert, um das Risiko eines dauerhaften Sehverlusts zu verringern. Gastrointestinal: Pankreatitis, einschließlich Anstieg der Serumamylase- und Lipasespiegel, Gastritis, Duodenitis; Bewegungsapparat und Bindegewebe: Myositis/Polymyositis, Rhabdomyolyse (und damit verbundene Folgen, einschließlich Nierenversagen), Arthritis (1,5 %), Polymyalgia rheumatica; Endokrin: Hypoparathyreoidismus; Hämatologisch/immun: Hämolytische Anämie, aplastische Anämie, hämophagozytische Lymphohistiozytose, systemisches Entzündungsreaktionssyndrom, histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis), Sarkoidose, immunthrombozytopenische Purpura, Abstoßung eines Organtransplantats.

Infusionsbedingte Reaktionen

KEYTRUDA kann schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, einschließlich Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, die bei 0,2 % von 2799 Patienten, die KEYTRUDA erhielten, berichtet wurden. Achten Sie auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen. Unterbrechen oder verlangsamen Sie die Infusionsgeschwindigkeit bei Reaktionen 1. oder 2. Grades. Bei Reaktionen vom Grad 3 oder 4 ist die Infusion abzubrechen und KEYTRUDA dauerhaft abzusetzen.

Komplikationen der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT)

Bei Patienten, die vor oder nach Anti-PD-1/PD-L1-Behandlungen eine allogene HSCT erhalten, können tödliche und andere schwerwiegende Komplikationen auftreten. Zu den transplantationsbedingten Komplikationen gehören die hyperakute Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die akute und chronische GVHD, die venöse Verschlusskrankheit der Leber nach Konditionierung mit reduzierter Intensität und das Steroid-erfordernde Fiebersyndrom (ohne identifizierte infektiöse Ursache). Diese Komplikationen können trotz einer dazwischenliegenden Therapie zwischen der Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung und der allogenen HSCT auftreten. Beobachten Sie die Patienten genau auf Anzeichen dieser Komplikationen und greifen Sie umgehend ein. Berücksichtigen Sie den Nutzen gegenüber den Risiken der Anwendung von Anti-PD-1/PD-L1-Behandlungen vor oder nach einer allogenen HSZT.

Erhöhte Mortalität bei Patienten mit multiplem Myelom

In Studien mit Patienten mit multiplem Myelom führte die Zugabe von KEYTRUDA zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason zu einer erhöhten Mortalität. Die Behandlung dieser Patienten mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung in dieser Kombination wird außerhalb kontrollierter Studien nicht empfohlen.

Embryofetale Toxizität

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann KEYTRUDA bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. Weisen Sie Frauen auf dieses potenzielle Risiko hin. Überprüfen Sie bei Frauen im gebärfähigen Alter den Schwangerschaftsstatus vor Beginn der Behandlung mit KEYTRUDA und raten Sie ihnen, während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Nebenwirkungen

In KEYNOTE-006 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 9 % von 555 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom abgesetzt; Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Patienten zu einem dauerhaften Absetzen führten, waren Kolitis (1,4 %), Autoimmunhepatitis (0,7 %), allergische Reaktionen (0,4 %), Polyneuropathie (0,4 %) und Herzversagen (0,4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) bei KEYTRUDA waren Müdigkeit (28 %), Durchfall (26 %), Hautausschlag (24 %) und Übelkeit (21 %).

In KEYNOTE-054, als KEYTRUDA als Einzelwirkstoff an Patienten mit Melanom im Stadium III verabreicht wurde, wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 14 % von 509 Patienten endgültig abgesetzt; Am häufigsten (≥1 %) waren Pneumonitis (1,4 %), Kolitis (1,2 %) und Durchfall (1 %). Bei 25 % der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Die häufigste Nebenwirkung (≥20 %) bei KEYTRUDA war Durchfall (28 %). In KEYNOTE-716, als KEYTRUDA als Einzelwirkstoff an Patienten mit Melanom im Stadium IIB oder IIC verabreicht wurde, traten bei Patienten mit Melanom im Stadium IIB oder IIC ähnliche Nebenwirkungen auf wie bei 1011 Patienten mit Melanom im Stadium III aus KEYNOTE-054.

In KEYNOTE-189 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 20 % von 405 Patienten abgesetzt, als KEYTRUDA zusammen mit Pemetrexed und einer Platin-Chemotherapie bei metastasiertem nicht-squamösem NSCLC verabreicht wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führten, waren Pneumonitis (3 %) und akute Nierenschädigung (2 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) bei KEYTRUDA waren Übelkeit (56 %), Müdigkeit (56 %), Verstopfung (35 %), Durchfall (31 %), verminderter Appetit (28 %), Hautausschlag (25 %). Erbrechen (24 %), Husten (21 %), Atemnot (21 %) und Fieber (20 %).

In KEYNOTE-407 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 15 % von 101 Patienten abgesetzt, wenn KEYTRUDA zusammen mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder proteingebundenem Paclitaxel bei metastasiertem Plattenepithel-NSCLC verabreicht wurde. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, über die bei mindestens 2 % der Patienten berichtet wurde, waren fieberhafte Neutropenie, Lungenentzündung und Harnwegsinfektionen. Die in KEYNOTE-407 beobachteten Nebenwirkungen ähnelten den in KEYNOTE-189 beobachteten Nebenwirkungen, mit der Ausnahme, dass im KEYTRUDA- und Chemotherapie-Arm im Vergleich eine erhöhte Inzidenz von Alopezie (47 % gegenüber 36 %) und peripherer Neuropathie (31 % gegenüber 25 %) beobachtet wurde zum Placebo- und Chemotherapie-Arm in KEYNOTE-407.

In KEYNOTE-042 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 19 % von 636 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC abgesetzt; Am häufigsten waren Pneumonitis (3 %), Tod aus unbekannter Ursache (1,6 %) und Lungenentzündung (1,4 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, über die bei mindestens 2 % der Patienten berichtet wurde, waren Lungenentzündung (7 %), Pneumonitis (3,9 %), Lungenembolie (2,4 %) und Pleuraerguss (2,2 %). Die häufigste Nebenwirkung (≥20 %) war Müdigkeit (25 %).

In KEYNOTE-010 wurde die KEYTRUDA-Monotherapie aufgrund von Nebenwirkungen bei 8 % von 682 Patienten mit metastasiertem NSCLC abgebrochen; am häufigsten war eine Pneumonitis (1,8 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren verminderter Appetit (25 %), Müdigkeit (25 %), Atemnot (23 %) und Übelkeit (20 %).

Die in KEYNOTE-091 beobachteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen denen ähnlich, die bei anderen Patienten mit NSCLC auftraten, die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff erhielten, mit Ausnahme von Hypothyreose (22 %), Hyperthyreose (11 %) und Pneumonitis (7 %). Es traten zwei tödliche Nebenwirkungen einer Myokarditis auf.

In KEYNOTE-048 wurde die KEYTRUDA-Monotherapie aufgrund unerwünschter Ereignisse bei 12 % von 300 Patienten mit HNSCC abgebrochen; Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen führten, waren Sepsis (1,7 %) und Lungenentzündung (1,3 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Müdigkeit (33 %), Verstopfung (20 %) und Hautausschlag (20 %).

In KEYNOTE-048 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 16 % von 276 Patienten mit HNSCC abgesetzt, als KEYTRUDA in Kombination mit Platin (Cisplatin oder Carboplatin) und FU-Chemotherapie verabreicht wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führten, waren Lungenentzündung (2,5 %), Pneumonitis (1,8 %) und septischer Schock (1,4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Übelkeit (51 %), Müdigkeit (49 %), Verstopfung (37 %), Erbrechen (32 %), Schleimhautentzündung (31 %), Durchfall (29 %), verminderter Appetit (29 %), Stomatitis (26 %) und Husten (22 %).

In KEYNOTE-012 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 17 % von 192 Patienten mit HNSCC abgesetzt. Bei 45 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, über die bei mindestens 2 % der Patienten berichtet wurde, waren Lungenentzündung, Atemnot, Verwirrtheit, Erbrechen, Pleuraerguss und Atemversagen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Müdigkeit, verminderter Appetit und Atemnot. Die bei Patienten mit HNSCC auftretenden Nebenwirkungen waren im Allgemeinen denen ähnlich, die bei Patienten mit Melanom oder NSCLC auftraten, die KEYTRUDA als Monotherapie erhielten, mit Ausnahme des erhöhten Auftretens von Gesichtsödemen und einer neuen oder sich verschlimmernden Hypothyreose.

In KEYNOTE-204 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 14 % von 148 Patienten mit cHL abgesetzt. Bei 30 % der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Bei diesen ≥ 1 % handelte es sich um Pneumonitis, Pneumonie, Fieber, Myokarditis, akute Nierenschädigung, febrile Neutropenie und Sepsis. Drei Patienten starben aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der Krankheit: zwei aufgrund von Komplikationen nach allogener HSCT und einer aus unbekannter Ursache. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Infektionen der oberen Atemwege (41 %), Schmerzen des Bewegungsapparates (32 %), Durchfall (22 %) sowie Fieber, Müdigkeit, Hautausschlag und Husten (jeweils 20 %).

In KEYNOTE-087 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 5 % von 210 Patienten mit cHL abgesetzt. Bei 16 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Bei diesen ≥ 1 % handelte es sich um Lungenentzündung, Pneumonitis, Fieber, Dyspnoe, GVHD und Herpes Zoster. Zwei Patienten starben aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der Krankheit: einer an GVHD nach anschließender allogener HSCT und einer an septischem Schock. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Müdigkeit (26 %), Fieber (24 %), Husten (24 %), Schmerzen des Bewegungsapparates (21 %), Durchfall (20 %) und Hautausschlag (20 %).

In KEYNOTE-170 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 8 % von 53 Patienten mit PMBCL abgesetzt. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 26 % der Patienten auf und umfassten Herzrhythmusstörungen (4 %), Herztamponade (2 %), Myokardinfarkt (2 %), Perikarderguss (2 %) und Perikarditis (2 %). Sechs (11 %) Patienten starben innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Muskel-Skelett-Schmerzen (30 %), Infektionen der oberen Atemwege und Fieber (jeweils 28 %), Husten (26 %), Müdigkeit (23 %) und Atemnot (21 %).

In KEYNOTE-869 kam es bei der Verabreichung von KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab Vedotin an Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder mUC, die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht in Frage kamen (n=121), bei 5 % der Patienten zu tödlichen Nebenwirkungen, einschließlich Sepsis ( 1,6 %), bullöse Dermatitis (0,8 %), Myasthenia gravis (0,8 %) und Pneumonitis (0,8 %). Bei 50 % der Patienten, die KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab Vedotin erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Die schwerwiegenden Nebenwirkungen bei ≥2 % der Patienten waren akute Nierenschädigung (7 %), Harnwegsinfektion (7 %), Urosepsis (5 %), Hämaturie (3,3 %), Lungenentzündung (3,3 %), Pneumonitis (3,3 %). , Sepsis (3,3 %), Anämie (2,5 %), Durchfall (2,5 %), Hypotonie (2,5 %), Myasthenia gravis (2,5 %), Myositis (2,5 %) und Harnverhalt (2,5 %). Bei 32 % der Patienten kam es zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führten, waren Pneumonitis (5 %), periphere Neuropathie (5 %), Hautausschlag (3,3 %) und Myasthenia gravis (2,5 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %), die bei mit KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab Vedotin behandelten Patienten auftraten, waren Hautausschlag (71 %), periphere Neuropathie (65 %), Müdigkeit (60 %), Alopezie (52 %), Gewichtsverlust ( 48 %), Durchfall (45 %), Juckreiz (40 %), verminderter Appetit (38 %), Übelkeit (36 %), Geschmacksstörung (35 %), Harnwegsinfektion (30 %), Verstopfung (27 %), peripher Ödeme (26 %), trockene Augen (25 %), Schwindel (23 %), Arthralgie (23 %) und trockene Haut (21 %).

In KEYNOTE-052 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 11 % von 370 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder mUC abgesetzt. Bei 42 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Bei diesen ≥2 % handelte es sich um Harnwegsinfektionen, Hämaturie, akute Nierenschädigung, Lungenentzündung und Urosepsis. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Müdigkeit (38 %), Muskel-Skelett-Schmerzen (24 %), verminderter Appetit (22 %), Verstopfung (21 %), Hautausschlag (21 %) und Durchfall (20 %).

In KEYNOTE-045 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 8 % von 266 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder mUC abgesetzt. Die häufigste Nebenwirkung, die zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führte, war Pneumonitis (1,9 %). Bei 39 % der mit KEYTRUDA behandelten Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Bei diesen ≥2 % handelte es sich um Harnwegsinfektionen, Lungenentzündung, Anämie und Pneumonitis. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) bei Patienten, die KEYTRUDA erhielten, waren Müdigkeit (38 %), Schmerzen des Bewegungsapparates (32 %), Juckreiz (23 %), verminderter Appetit (21 %), Übelkeit (21 %) und Hautausschlag (20 %).

In KEYNOTE-057 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 11 % von 148 Patienten mit Hochrisiko-NMIBC abgesetzt. Die häufigste Nebenwirkung, die zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führte, war Pneumonitis (1,4 %). Bei 28 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Bei diesen ≥2 % handelte es sich um Lungenentzündung (3 %), Herzischämie (2 %), Kolitis (2 %), Lungenembolie (2 %), Sepsis (2 %) und Harnwegsinfektion (2 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Müdigkeit (29 %), Durchfall (24 %) und Hautausschlag (24 %).

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit MSI-H oder dMMR-CRC auftraten, ähnelten denen, die bei Patienten mit Melanom oder NSCLC auftraten, die KEYTRUDA als Monotherapie erhielten.

In KEYNOTE-158 und KEYNOTE-164 waren die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit MSI-H- oder dMMR-Krebs auftraten, denen ähnlich, die bei Patienten mit anderen soliden Tumoren auftraten, die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff erhielten.

In KEYNOTE-811 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 6 % von 217 Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem HER2+-Magen- oder GEJ-Adenokarzinom abgesetzt, wenn KEYTRUDA in Kombination mit Trastuzumab, Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie verabreicht wurde. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem dauerhaften Absetzen führte, war Pneumonitis (1,4 %). Im KEYTRUDA-Arm gegenüber Placebo gab es einen Unterschied von ≥5 % in der Inzidenz zwischen Patienten, die mit KEYTRUDA behandelt wurden, und denen mit der Standardtherapie für Durchfall (53 % vs. 44 %) und Übelkeit (49 % vs. 44 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen (gemeldet in ≥20 %) bei Patienten, die KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie erhielten, waren Müdigkeit/Asthenie, Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, verminderter Appetit, Hautausschlag, Erbrechen, Husten, Atemnot, Fieber, Alopezie, periphere Neuropathie, Schleimhautentzündung Entzündungen, Stomatitis, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Arthralgie, Myalgie und Schlaflosigkeit.

In KEYNOTE-590 wurde KEYTRUDA abgesetzt, als KEYTRUDA zusammen mit Cisplatin und Fluorouracil an Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Ösophagus- oder GEJ-Karzinom (Tumoren mit Epizentrum 1 bis 5 Zentimeter über dem GEJ) verabreicht wurde, die keine Kandidaten für eine chirurgische Resektion oder definitive Radiochemotherapie waren aufgrund von Nebenwirkungen bei 15 % von 370 Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führten (≥ 1 %), waren Pneumonitis (1,6 %), akute Nierenschädigung (1,1 %) und Lungenentzündung (1,1 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) bei KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie waren Übelkeit (67 %), Müdigkeit (57 %), verminderter Appetit (44 %), Verstopfung (40 %), Durchfall (36 %), Erbrechen ( 34 %), Stomatitis (27 %) und Gewichtsverlust (24 %).

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs auftraten, die KEYTRUDA als Monotherapie erhielten, ähnelten denen, die bei Patienten mit Melanom oder NSCLC auftraten, die KEYTRUDA als Monotherapie erhielten.

In KEYNOTE-826, als KEYTRUDA in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Carboplatin, mit oder ohne Bevacizumab (n=307), an Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Erstlinien-Gebärmutterhalskrebs unabhängig vom Tumor PD-L1 verabreicht wurde Expression, die keine Chemotherapie erhalten hatten, außer bei gleichzeitiger Anwendung als Strahlensensibilisierungsmittel, traten bei 4,6 % der Patienten tödliche Nebenwirkungen auf, darunter 3 Fälle von Blutungen, jeweils 2 Fälle von Sepsis aus unbekannter Ursache und jeweils 1 Fall von akutem Myokardinfarkt, Autoimmunenzephalitis, Herzstillstand, zerebrovaskulärem Unfall, Femurfraktur mit perioperativer Lungenembolie, Darmperforation und Beckeninfektion. Bei 50 % der Patienten, die KEYTRUDA in Kombination mit einer Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Bei diesen ≥3 % handelte es sich um fieberhafte Neutropenie (6,8 %), Harnwegsinfektion (5,2 %), Anämie (4,6 %) sowie akute Nierenschädigung und Sepsis (jeweils 3,3 %).

KEYTRUDA wurde bei 15 % der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem dauerhaften Absetzen führte (≥1 %), war Kolitis (1 %).

Bei Patienten, die mit KEYTRUDA, Chemotherapie und Bevacizumab behandelt wurden (n = 196), waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) periphere Neuropathie (62 %), Alopezie (58 %), Anämie (55 %), Müdigkeit/Asthenie ( 53 %), Übelkeit und Neutropenie (jeweils 41 %), Durchfall (39 %), Bluthochdruck und Thrombozytopenie (jeweils 35 %), Verstopfung und Arthralgie (jeweils 31 %), Erbrechen (30 %), Harnwegsinfektion (27 %). , Hautausschlag (26 %), Leukopenie (24 %), Hypothyreose (22 %) und verminderter Appetit (21 %).

Bei Patienten, die mit KEYTRUDA in Kombination mit einer Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) periphere Neuropathie (58 %), Alopezie (56 %), Müdigkeit (47 %), Übelkeit (40 %). Durchfall (36 %), Verstopfung (28 %), Arthralgie (27 %), Erbrechen (26 %), Bluthochdruck und Harnwegsinfektion (jeweils 24 %) und Hautausschlag (22 %).

In KEYNOTE-158 wurde KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen bei 8 % von 98 Patienten mit zuvor behandeltem rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs abgesetzt. Bei 39 % der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Am häufigsten waren Anämie (7 %), Fisteln, Blutungen und Infektionen [außer Harnwegsinfektionen] (jeweils 4,1 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Müdigkeit (43 %), Muskel-Skelett-Schmerzen (27 %), Durchfall (23 %), Schmerzen und Bauchschmerzen (jeweils 22 %) sowie verminderter Appetit (21 %).

Die bei Patienten mit HCC auftretenden Nebenwirkungen ähnelten im Allgemeinen denen bei Patienten mit Melanom oder NSCLC, die KEYTRUDA als Monotherapie erhielten, mit Ausnahme der erhöhten Inzidenz von Aszites (8 % Grad 3–4) und immunvermittelter Hepatitis (2,9 %). . Laboranomalien (Grad 3–4), die häufiger auftraten, waren erhöhte AST (20 %), ALT (9 %) und Hyperbilirubinämie (10 %).

Bei den 50 Patienten mit MCC, die in die Studie KEYNOTE-017 aufgenommen wurden, waren die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit MCC auftraten, im Allgemeinen denen ähnlich, die bei Patienten mit Melanom oder NSCLC auftraten, die KEYTRUDA als Monotherapie erhielten. Laboranomalien (Grad 3–4), die häufiger auftraten, waren erhöhte AST (11 %) und Hyperglykämie (19 %).

In KEYNOTE-426 traten bei der Verabreichung von KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib bei 3,3 % der 429 Patienten tödliche Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 40 % der Patienten auf, die häufigsten (≥ 1 %) waren Hepatotoxizität (7 %), Durchfall (4,2 %), akute Nierenschädigung (2,3 %), Dehydration (1 %) und Pneumonitis (1 %). ). Bei 31 % der Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch aufgrund einer Nebenwirkung; Nur KEYTRUDA (13 %), nur Axitinib (13 %) und die Kombination (8 %); Am häufigsten waren Hepatotoxizität (13 %), Durchfall/Kolitis (1,9 %), akute Nierenschädigung (1,6 %) und zerebrovaskulärer Unfall (1,2 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Durchfall (56 %), Müdigkeit/Asthenie (52 %), Bluthochdruck (48 %), Hepatotoxizität (39 %), Hypothyreose (35 %), verminderter Appetit (30 %), palmar-plantare Erythrodysästhesie (28 %), Übelkeit (28 %), Stomatitis/Schleimhautentzündung (27 %), Dysphonie (25 %), Hautausschlag (25 %), Husten (21 %) und Verstopfung (21 %).

In KEYNOTE-581 kam es bei der Verabreichung von KEYTRUDA in Kombination mit LENVIMA an Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkarzinom (n=352) bei 4,3 % der Patienten zu tödlichen Nebenwirkungen. Bei 51 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Am häufigsten (≥2 %) waren hämorrhagische Ereignisse (5 %), Durchfall (4 %), Bluthochdruck, Myokardinfarkt, Pneumonitis und Erbrechen (jeweils 3 %), akute Nierenschädigung, Nebenniereninsuffizienz, Atemnot und Lungenentzündung (2). % jede).

Bei 37 % der Patienten kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA, LENVIMA oder beiden; 29 % nur KEYTRUDA, 26 % nur LENVIMA und 13 % beides. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA, LENVIMA oder der Kombination führten, waren Pneumonitis, Myokardinfarkt, Hepatotoxizität, akute Nierenschädigung, Hautausschlag (jeweils 3 %) und Durchfall (2 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %), die bei KEYTRUDA in Kombination mit LENVIMA beobachtet wurden, waren Müdigkeit (63 %), Durchfall (62 %), Muskel-Skelett-Erkrankungen (58 %), Hypothyreose (57 %), Bluthochdruck (56 %), Stomatitis (43 %), verminderter Appetit (41 %), Hautausschlag (37 %), Übelkeit (36 %), Gewichtsverlust, Dysphonie und Proteinurie (jeweils 30 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (29 %), Bauchschmerzen und Hämorrhagie Ereignisse (jeweils 27 %), Erbrechen (26 %), Verstopfung und Hepatotoxizität (jeweils 25 %), Kopfschmerzen (23 %) und akute Nierenschädigung (21 %).

In KEYNOTE-564 traten bei der Verabreichung von KEYTRUDA als Einzelwirkstoff zur adjuvanten Behandlung von Nierenzellkarzinomen bei 20 % der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Die schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 1 %) waren akute Nierenschädigung, Nebenniereninsuffizienz, Lungenentzündung, Kolitis und diabetische Ketoazidose (jeweils 1 %). Bei 0,2 % traten tödliche Nebenwirkungen auf, darunter 1 Fall einer Lungenentzündung. Bei 21 % der 488 Patienten kam es zu einem Abbruch von KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen; Am häufigsten (≥1 %) waren erhöhte ALT-Werte (1,6 %), Kolitis (1 %) und Nebenniereninsuffizienz (1 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Muskel-Skelett-Schmerzen (41 %), Müdigkeit (40 %), Hautausschlag (30 %), Durchfall (27 %), Pruritus (23 %) und Hypothyreose (21 %).

In KEYNOTE-775 kam es bei der Verabreichung von KEYTRUDA in Kombination mit LENVIMA an Patienten mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, das pMMR oder kein MSI-H war (n = 342), bei 4,7 % der Patienten zu tödlichen Nebenwirkungen. Bei 50 % dieser Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Am häufigsten (≥3 %) waren Bluthochdruck (4,4 %) und Harnwegsinfektionen (3,2 %).

Bei 15 % dieser Patienten wurde die Behandlung mit KEYTRUDA aufgrund einer Nebenwirkung abgebrochen. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen von KEYTRUDA führte (≥ 1 %), war ein erhöhter ALT-Wert (1,2 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen von KEYTRUDA in Kombination mit LENVIMA (berichtet bei ≥20 % der Patienten) waren Hypothyreose und Bluthochdruck (jeweils 67 %), Müdigkeit (58 %), Durchfall (55 %), Muskel-Skelett-Erkrankungen (53 %), Übelkeit ( 49 %), verminderter Appetit (44 %), Erbrechen (37 %), Stomatitis (35 %), Bauchschmerzen und Gewichtsverlust (jeweils 34 %), Harnwegsinfektionen (31 %), Proteinurie (29 %), Verstopfung ( 27 %), Kopfschmerzen (26 %), hämorrhagische Ereignisse (25 %), palmar-plantare Erythrodysästhesie (23 %), Dysphonie (22 %) und Hautausschlag (20 %).

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit MSI-H- oder dMMR-Endometriumkarzinom auftraten, die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff erhielten, waren denen ähnlich, die bei Patienten mit Melanom oder NSCLC auftraten, die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff erhielten.

Bei Patienten mit TMB-H-Krebs traten ähnliche Nebenwirkungen auf wie bei Patienten mit anderen soliden Tumoren, die KEYTRUDA als Einzelwirkstoff erhielten.

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem cSCC oder lokal fortgeschrittenem cSCC auftraten, ähnelten denen, die bei Patienten mit Melanom oder NSCLC auftraten, die KEYTRUDA als Monotherapie erhielten.

In KEYNOTE-522 wurde KEYTRUDA mit neoadjuvanter Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid) verabreicht, gefolgt von einer Operation und einer fortgesetzten adjuvanten Behandlung mit KEYTRUDA als Einzelwirkstoff (n=778) bei Patienten mit neu diagnostizierter, zuvor unbehandelter Erkrankung , Hochrisiko-TNBC im Frühstadium, tödliche Nebenwirkungen traten bei 0,9 % der Patienten auf, darunter je 1 Nebennierenkrise, Autoimmunenzephalitis, Hepatitis, Lungenentzündung, Pneumonitis, Lungenembolie und Sepsis in Verbindung mit dem Syndrom der multiplen Organfunktionsstörung und Myokardinfarkt . Bei 44 % der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Bei diesen ≥2 % handelte es sich um fieberhafte Neutropenie (15 %), Fieber (3,7 %), Anämie (2,6 %) und Neutropenie (2,2 %). KEYTRUDA wurde bei 20 % der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Reaktionen (≥ 1 %), die zu einem dauerhaften Absetzen führten, waren erhöhte ALT-Werte (2,7 %), erhöhte AST-Werte (1,5 %) und Hautausschlag (1 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) bei Patienten, die KEYTRUDA erhielten, waren Müdigkeit (70 %), Übelkeit (67 %), Alopezie (61 %), Hautausschlag (52 %), Verstopfung (42 %), Durchfall und periphere Neuropathie ( 41 %), Stomatitis (34 %), Erbrechen (31 %), Kopfschmerzen (30 %), Arthralgie (29 %), Fieber (28 %), Husten (26 %), Bauchschmerzen (24 %), verminderter Appetit (23 %), Schlaflosigkeit (21 %) und Myalgie (20 %).

In KEYNOTE-355, als KEYTRUDA und Chemotherapie (Paclitaxel, proteingebundenes Paclitaxel oder Gemcitabin und Carboplatin) an Patienten mit lokal rezidivierendem inoperablem oder metastasiertem TNBC verabreicht wurden, die zuvor im metastasierten Umfeld nicht mit Chemotherapie behandelt worden waren (n = 596) Bei 2,5 % der Patienten traten tödliche Nebenwirkungen auf, darunter Herz-Kreislauf-Stillstand (0,7 %) und septischer Schock (0,3 %). Bei 30 % der Patienten, die KEYTRUDA in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; Die schwerwiegenden Reaktionen bei ≥2 % waren Lungenentzündung (2,9 %), Anämie (2,2 %) und Thrombozytopenie (2 %). KEYTRUDA wurde bei 11 % der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Reaktionen, die zu einem dauerhaften Absetzen führten (≥ 1 %), waren erhöhte ALT-Werte (2,2 %), erhöhte AST-Werte (1,5 %) und Pneumonitis (1,2 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) bei Patienten, die KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie erhielten, waren Müdigkeit (48 %), Übelkeit (44 %), Alopezie (34 %), Durchfall und Verstopfung (jeweils 28 %), Erbrechen und Hautausschlag ( 26 %), Husten (23 %), verminderter Appetit (21 %) und Kopfschmerzen (20 %).

Stillzeit

Da bei gestillten Kindern schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, raten wir Frauen, während der Behandlung und 4 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Pädiatrische Verwendung

In KEYNOTE-051 wurde 173 pädiatrischen Patienten (65 pädiatrische Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 108 pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren) alle 3 Wochen KEYTRUDA 2 mg/kg verabreicht. Die mittlere Expositionsdauer betrug 2,1 Monate (Bereich: 1 Tag bis 25 Monate).

Zu den Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen um ≥ 10 % häufiger auftraten, gehörten Fieber (33 %), Leukopenie (31 %), Erbrechen (29 %), Neutropenie (28 %), Kopfschmerzen (25 %), Bauchschmerzen Schmerzen (23 %), Thrombozytopenie (22 %), Anämie (17 %), verminderte Lymphozytenzahl (13 %) und verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (11 %).

Weitere ausgewählte KEYTRUDA-Indikationen in den USA

Melanom

KEYTRUDA ist für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom indiziert.

KEYTRUDA ist für die adjuvante Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten (12 Jahre und älter) mit Melanomen im Stadium IIB, IIC oder III nach vollständiger Resektion indiziert.

Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich

KEYTRUDA ist in Kombination mit Platin und Fluorouracil (FU) für die Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem oder inoperablem, rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) indiziert.

KEYTRUDA ist als Einzelwirkstoff für die Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem oder inoperablem, rezidivierendem HNSCC indiziert, deren Tumoren PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥1] exprimieren, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt.

KEYTRUDA ist als Einzelwirkstoff für die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC mit Krankheitsprogression während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie indiziert.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

KEYTRUDA ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) indiziert.

KEYTRUDA ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten mit refraktärem cHL oder cHL, das nach 2 oder mehr Therapielinien einen Rückfall erlitten hat, indiziert.

Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom

KEYTRUDA ist für die Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit refraktärem primärem mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) oder bei Patienten, die nach zwei oder mehr vorherigen Therapielinien einen Rückfall erlitten haben, indiziert.

KEYTRUDA wird nicht zur Behandlung von Patienten mit PMBCL empfohlen, die dringend eine zytoreduktive Therapie benötigen.

Urothelkarzinom

KEYTRUDA ist in Kombination mit Enfortumab Vedotin für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) indiziert, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht in Frage kommen.

Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Tumoransprechrate und der Dauerhaftigkeit des Ansprechens zugelassen. Eine weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den Bestätigungsstudien abhängig sein.

KEYTRUDA ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) indiziert:

KEYTRUDA ist als Einzelwirkstoff für die Behandlung von Patienten mit auf Bacillus Calmette-Guerin nicht ansprechendem, hochriskantem, nicht muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC) mit Carcinoma in situ mit oder ohne papillären Tumoren indiziert, die für die Behandlung nicht in Frage kommen oder dies bereits getan haben entschieden, sich keiner Zystektomie zu unterziehen.

Mikrosatelliteninstabilität – hoher oder nicht übereinstimmender Reparaturmangel bei Krebs

KEYTRUDA ist für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) indiziert, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt, die nach einer vorherigen Behandlung fortgeschritten sind denen keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.

Mikrosatelliteninstabilität – hoher oder nicht übereinstimmender Reparaturmangel bei Darmkrebs

KEYTRUDA ist für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem MSI-H- oder dMMR-Kolorektalkarzinom (CRC) indiziert, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt.

Magenkrebs

KEYTRUDA ist in Kombination mit Trastuzumab, Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) indiziert.

Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Tumoransprechrate und der Dauerhaftigkeit des Ansprechens zugelassen. Eine weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den Bestätigungsstudien abhängig sein.

Speiseröhrenkrebs

KEYTRUDA ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Karzinom der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) (Tumoren mit Epizentrum 1 bis 5 Zentimeter über dem GEJ) indiziert, das weder einer chirurgischen Resektion noch einer endgültigen Radiochemotherapie zugänglich ist:

Gebärmutterhalskrebs

KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Chemotherapie, mit oder ohne Bevacizumab, für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs indiziert, deren Tumoren PD-L1 (CPS ≥ 1) exprimieren, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt.

KEYTRUDA ist als Einzelwirkstoff für die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs mit Krankheitsprogression während oder nach einer Chemotherapie indiziert, deren Tumoren PD-L1 (CPS ≥1) exprimieren, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt.

Hepatozelluläres Karzinom

KEYTRUDA ist für die Behandlung von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) indiziert, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden. Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Tumoransprechrate und der Dauerhaftigkeit des Ansprechens zugelassen. Eine weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den Bestätigungsstudien abhängig sein.

Merkelzellkarzinom

KEYTRUDA ist für die Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit rezidivierendem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC) indiziert. Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Tumoransprechrate und der Dauerhaftigkeit des Ansprechens zugelassen. Eine weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den Bestätigungsstudien abhängig sein.

Nierenzellkarzinom

KEYTRUDA ist in Kombination mit Axitinib für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert.

KEYTRUDA ist in Kombination mit LENVIMA für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem RCC indiziert.

KEYTRUDA ist für die adjuvante Behandlung von Patienten mit RCC mit mittlerem bis hohem Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastatischer Läsionen indiziert.

Endometriumkarzinom

KEYTRUDA ist in Kombination mit LENVIMA für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom indiziert, das gemäß einem von der FDA zugelassenen Test Mismatch-Repair-fähig (pMMR) oder nicht MSI-H ist und bei denen es nach vorheriger systemischer Therapie zu einer Krankheitsprogression kommt Einstellung und sind keine Kandidaten für eine kurative Operation oder Bestrahlung.

KEYTRUDA ist als Einzelwirkstoff für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (MSI-H oder dMMR, bestimmt durch einen von der FDA zugelassenen Test) indiziert, bei denen es nach vorheriger systemischer Therapie in irgendeinem Umfeld zu einem Fortschreiten der Erkrankung kommt und die keine Kandidaten dafür sind für kurative Chirurgie oder Bestrahlung.

Tumormutationslast – hoher Krebs

KEYTRUDA ist für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren mit hoher Tumormutationslast (TMB-H) [≥10 Mutationen/Megabase] indiziert, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt, die nach einer vorherigen Behandlung fortgeschritten sind und die keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben. Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Tumoransprechrate und der Dauerhaftigkeit des Ansprechens zugelassen. Eine weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den Bestätigungsstudien abhängig sein. Die Sicherheit und Wirksamkeit von KEYTRUDA bei pädiatrischen Patienten mit TMB-H-Krebserkrankungen des zentralen Nervensystems wurde nicht nachgewiesen.

Kutanes Plattenepithelkarzinom

KEYTRUDA ist für die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem kutanem Plattenepithelkarzinom (cSCC) oder lokal fortgeschrittenem cSCC, das durch Operation oder Bestrahlung nicht heilbar ist, indiziert.

Dreifach negativer Brustkrebs

KEYTRUDA ist für die Behandlung von Patientinnen mit Hochrisiko-Triple-negativem Brustkrebs im Frühstadium (TNBC) in Kombination mit Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung indiziert und wird dann als Einzelwirkstoff als adjuvante Behandlung nach der Operation weitergeführt.

KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung von Patienten mit lokal rezidivierendem inoperablem oder metastasiertem TNBC indiziert, deren Tumoren PD-L1 (CPS ≥ 10) exprimieren, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt.

Bitte beachten Sie die Verschreibungsinformationen für KEYTRUDA (Pembrolizumab) unter http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf und den Medikamentenleitfaden für KEYTRUDA unter http://www.merck.com/product /usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf .

Über LENVIMA® (Lenvatinib); erhältlich als 10-mg- und 4-mg-Kapseln

LENVIMA, entdeckt und entwickelt von Eisai, ist ein oral verfügbarer Tyrosinkinaseinhibitor mit mehreren Rezeptoren, der die Kinaseaktivitäten der VEGF-Rezeptoren (Vascular Endothelial Growth Factor) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) hemmt. LENVIMA hemmt andere Kinasen, die zusätzlich zu ihren normalen zellulären Funktionen an der pathogenen Angiogenese, dem Tumorwachstum und dem Fortschreiten von Krebs beteiligt sind, einschließlich der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-(FGF)-Rezeptoren FGFR1-4, des Platelet-Derived-Wachstumsfaktor-Rezeptors Alpha (PDGFRα) und KIT , und RET. In syngenen Maustumormodellen verringerte LENVIMA tumorassoziierte Makrophagen, erhöhte aktivierte zytotoxische T-Zellen und zeigte in Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper eine höhere Antitumoraktivität im Vergleich zu beiden Behandlungen allein.

LENVIMA® (Lenvatinib) Indikationen in den USA

Ausgewählte Sicherheitsinformationen für LENVIMA

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Hypertonie. Bei DTC (differenzierter Schilddrüsenkrebs) trat bei 73 % der Patienten unter LENVIMA eine Hypertonie auf (44 % Grad 3–4). Beim RCC (Nierenzellkarzinom) trat bei 42 % der Patienten unter LENVIMA + Everolimus (13 % Grad 3) Bluthochdruck auf. Bei 29 % der Patienten trat ein systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg auf, und 21 % hatten einen diastolischen Blutdruck ≥ 100 mmHg. Beim HCC (hepatozelluläres Karzinom) trat Bluthochdruck bei 45 % der mit LENVIMA behandelten Patienten auf (24 % Grad 3). Hypertonie 4. Grades wurde bei HCC nicht berichtet.

Es wurde über schwerwiegende Komplikationen einer schlecht kontrollierten Hypertonie berichtet. Kontrollieren Sie vor Beginn den Blutdruck. Überwachen Sie den Blutdruck nach einer Woche, dann in den ersten zwei Monaten alle zwei Wochen und danach während der Behandlung mindestens einmal monatlich. Wenn der Bluthochdruck unter Kontrolle ist, unterbrechen Sie die Einnahme und nehmen Sie die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder auf oder setzen Sie die Behandlung je nach Schweregrad endgültig ab.

Herzfunktionsstörung. Unter LENVIMA kann es zu schweren und tödlichen Herzfunktionsstörungen kommen. In klinischen Studien mit 799 Patienten mit DTC, RCC und HCC trat bei 3 % der mit LENVIMA behandelten Patienten eine Herzfunktionsstörung vom Grad 3 oder höher auf. Achten Sie auf klinische Symptome oder Anzeichen einer Herzfunktionsstörung. Unterbrechen Sie die Behandlung und setzen Sie die Behandlung nach der Genesung mit einer reduzierten Dosis fort oder setzen Sie die Behandlung je nach Schweregrad endgültig ab.

Arterielle thromboembolische Ereignisse. Unter den Patienten, die LENVIMA oder LENVIMA + Everolimus erhielten, traten arterielle thromboembolische Ereignisse jeglichen Schweregrades bei 2 % der Patienten im RCC und HCC und bei 5 % der Patienten im DTC auf. Arterielle thromboembolische Ereignisse vom Grad 3–5 lagen in allen klinischen Studien zwischen 2 % und 3 %.

Unter den Patienten, die LENVIMA mit Pembrolizumab erhielten, traten bei 5 % der Patienten in der CLEAR-Studie arterielle thrombotische Ereignisse jeglichen Schweregrades auf, darunter Myokardinfarkt (3,4 %) und zerebrovaskulärer Unfall (2,3 %).

Nach einem arteriellen thrombotischen Ereignis die Einnahme dauerhaft abbrechen. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung nach einem arteriellen thromboembolischen Ereignis wurde nicht nachgewiesen und LENVIMA wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen in den letzten 6 Monaten ein arterielles thromboembolisches Ereignis aufgetreten ist.

Hepatotoxizität. In klinischen Studien, an denen 1.327 mit LENVIMA behandelte Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als HCC teilnahmen, traten bei 1,4 % der Patienten schwerwiegende hepatische Nebenwirkungen auf. Bei 0,5 % der Patienten kam es zu tödlichen Ereignissen, einschließlich Leberversagen, akuter Hepatitis und hepatorenalem Syndrom. Bei HCC trat bei 8 % der mit LENVIMA behandelten Patienten eine hepatische Enzephalopathie auf (5 % Grad 3–5). Bei 3 % der mit LENVIMA behandelten Patienten kam es zu Leberversagen Grad 3–5; 2 % der Patienten brachen LENVIMA aufgrund einer hepatischen Enzephalopathie ab und 1 % brachen die Behandlung aufgrund von Leberversagen ab.

Überwachen Sie die Leberfunktion vor Beginn der Behandlung, dann alle 2 Wochen in den ersten 2 Monaten und danach mindestens monatlich während der Behandlung. Überwachen Sie Patienten mit HCC engmaschig auf Anzeichen von Leberversagen, einschließlich hepatischer Enzephalopathie. Unterbrechen Sie die Behandlung und setzen Sie die Behandlung nach der Genesung mit einer reduzierten Dosis fort oder setzen Sie die Behandlung je nach Schweregrad endgültig ab.

Nierenversagen oder -beeinträchtigung. Unter LENVIMA kann es zu schwerwiegendem bis hin zum tödlichen Nierenversagen oder einer Nierenfunktionsstörung kommen. Eine Nierenfunktionsstörung wurde bei 14 % bzw. 7 % der mit LENVIMA behandelten Patienten in DTC bzw. HCC berichtet. Bei 3 % der Patienten mit DTC und 2 % der Patienten mit HCC kam es zu Nierenversagen oder -beeinträchtigung Grad 3–5, darunter in jeder Studie ein tödliches Ereignis. Bei RCC wurde bei 18 % der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten über eine Nierenfunktionsstörung oder ein Nierenversagen berichtet (10 % Grad 3).

Sofortige Behandlung von Durchfall oder Dehydration/Hypovolämie einleiten. Unterbrechen Sie die Einnahme und setzen Sie die Behandlung nach der Genesung mit einer reduzierten Dosis fort oder setzen Sie die Behandlung je nach Schweregrad bei Nierenversagen oder einer Nierenfunktionsstörung endgültig ab.

Proteinurie. Bei DTC und HCC wurde Proteinurie bei 34 % bzw. 26 % der mit LENVIMA behandelten Patienten berichtet. Eine Proteinurie Grad 3 trat bei 11 % bzw. 6 % der DTC- und HCC-Patienten auf. Beim RCC trat bei 31 % der Patienten, die LENVIMA + Everolimus erhielten, Proteinurie auf (8 % Grad 3). Vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung auf Proteinurie achten. Wenn eine Urinteststreifen-Proteinurie ≥2+ festgestellt wird, ermitteln Sie einen 24-Stunden-Urinproteintest. Unterbrechen Sie die Behandlung und setzen Sie die Behandlung nach der Genesung mit einer reduzierten Dosis fort oder setzen Sie die Behandlung je nach Schweregrad endgültig ab.

Durchfall. Von den 737 mit LENVIMA behandelten Patienten in DTC und HCC trat bei 49 % Durchfall auf (6 % Grad 3). Bei RCC kam es bei 81 % der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten zu Durchfall (19 % Grad 3). Durchfall war die häufigste Ursache für eine Dosisunterbrechung/-reduktion, und trotz Dosisreduktion trat Durchfall erneut auf. Beginnen Sie umgehend mit der Behandlung von Durchfall. Unterbrechen Sie die Behandlung und setzen Sie die Behandlung nach der Genesung mit einer reduzierten Dosis fort oder setzen Sie die Behandlung je nach Schweregrad endgültig ab.

Fistelbildung und gastrointestinale Perforation. Von den 799 Patienten, die mit LENVIMA oder LENVIMA + Everolimus bei DTC, RCC und HCC behandelt wurden, kam es bei 2 % zu Fisteln oder Magen-Darm-Perforationen. Bei Patienten, die eine Magen-Darm-Perforation jeglichen Schweregrades oder eine Fistel Grad 3–4 entwickeln, ist die Behandlung dauerhaft abzubrechen.

Verlängerung des QT-Intervalls. Bei DTC kam es bei 9 % der mit LENVIMA behandelten Patienten zu einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalls und bei 2 % zu einer Verlängerung des QT-Intervalls um > 500 ms. Beim RCC kam es bei 11 % der Patienten, die LENVIMA + Everolimus erhielten, zu QTc-Intervallverlängerungen von > 60 ms und bei 6 % der Patienten, die QTc-Intervall > 500 ms erhielten. Bei HCC kam es bei 8 % der mit LENVIMA behandelten Patienten zu QTc-Intervallverlängerungen von > 60 ms und bei 2 % zu QTc-Intervallverlängerungen von > 500 ms.

Überwachen und korrigieren Sie Elektrolytanomalien zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Überwachen Sie Elektrokardiogramme bei Patienten mit angeborenem langem QT-Syndrom, Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia und III. Unterbrechen Sie die Behandlung und nehmen Sie sie nach der Genesung je nach Schweregrad mit einer reduzierten Dosis wieder auf.

Hypokalzämie. Bei DTC trat bei 9 % der mit LENVIMA behandelten Patienten eine Hypokalzämie Grad 3–4 auf. In 65 % der Fälle besserte sich die Hypokalzämie oder verschwand nach einer Kalziumergänzung mit oder ohne Dosisunterbrechung oder Dosisreduktion. Bei RCC trat bei 6 % der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten eine Hypokalzämie Grad 3–4 auf. Bei HCC trat bei 0,8 % der mit LENVIMA behandelten Patienten eine Hypokalzämie Grad 3 auf. Überwachen Sie den Kalziumspiegel im Blut mindestens monatlich und ersetzen Sie Kalzium bei Bedarf während der Behandlung. Unterbrechen Sie die Einnahme und nehmen Sie die Dosis nach der Genesung wieder auf oder setzen Sie sie je nach Schweregrad endgültig ab.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS). In klinischen Studien mit 1823 Patienten, die LENVIMA als Einzelwirkstoff erhielten, trat RPLS bei 0,3 % auf. Bestätigen Sie die Diagnose von RPLS mit MRT. Abhängig von der Schwere und dem Fortbestehen der neurologischen Symptome unterbrechen und nach der Genesung die Dosis mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen oder dauerhaft absetzen.

Hämorrhagische Ereignisse. Unter LENVIMA können schwerwiegende, auch tödliche hämorrhagische Ereignisse auftreten. In klinischen Studien zu DTC, RCC und HCC traten hämorrhagische Ereignisse jeglichen Grades bei 29 % der 799 Patienten auf, die mit LENVIMA als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Everolimus behandelt wurden. Die am häufigsten gemeldeten hämorrhagischen Ereignisse (alle Schweregrade und bei mindestens 5 % der Patienten auftretend) waren Epistaxis und Hämaturie. Bei DTC kam es bei 2 % der mit LENVIMA behandelten Patienten zu Blutungen vom Grad 3–5, darunter 1 tödliche intrakranielle Blutung bei 16 Patienten, die LENVIMA erhielten und zu Studienbeginn ZNS-Metastasen aufwiesen. Beim RCC kam es bei 8 % der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten zu einer Blutung vom Grad 3–5, darunter 1 tödliche Hirnblutung. Beim HCC kam es bei 5 % der mit LENVIMA behandelten Patienten zu Blutungen vom Grad 3–5, darunter 7 tödliche hämorrhagische Ereignisse. In klinischen Studien und nach der Markteinführung kam es bei mit LENVIMA behandelten Patienten zu schweren tumorbedingten Blutungen, einschließlich tödlicher hämorrhagischer Ereignisse. In der Postmarketing-Überwachung wurden schwere und tödliche Blutungen der Halsschlagader bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom (ATC) häufiger beobachtet als bei anderen Tumoren. Sicherheit und Wirksamkeit von LENVIMA bei Patienten mit ATC wurden in klinischen Studien nicht nachgewiesen.

Berücksichtigen Sie das Risiko einer schweren oder tödlichen Blutung im Zusammenhang mit einer Tumorinvasion oder einer Infiltration wichtiger Blutgefäße (z. B. der Halsschlagader). Unterbrechen Sie die Behandlung und setzen Sie die Behandlung nach der Genesung mit einer reduzierten Dosis fort oder setzen Sie die Behandlung je nach Schweregrad endgültig ab.

Beeinträchtigung der Unterdrückung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons/Schilddrüsenfunktionsstörung. LENVIMA beeinträchtigt die exogene Schilddrüsenunterdrückung. In der DTC-Studie hatten 88 % der Patienten einen Ausgangswert des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) von ≤ 0,5 mU/L. Bei Patienten mit normalem TSH zu Studienbeginn wurde nach Studienbeginn bei 57 % der mit LENVIMA behandelten Patienten ein Anstieg des TSH-Spiegels um > 0,5 mU/l beobachtet. Bei RCC und HCC trat eine Hypothyreose Grad 1 oder 2 bei 24 % der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten bzw. bei 21 % der mit LENVIMA behandelten Patienten auf. Bei Patienten mit normalem oder niedrigem TSH zu Studienbeginn wurde bei 70 % der mit LENVIMA behandelten Patienten im HCC und bei 60 % der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten im RCC nach Studienbeginn ein Anstieg des TSH beobachtet.

Überwachen Sie die Schilddrüsenfunktion vor Beginn der Behandlung und mindestens einmal monatlich während der Behandlung. Behandeln Sie eine Schilddrüsenunterfunktion gemäß der üblichen medizinischen Praxis.

Beeinträchtigte Wundheilung. Bei Patienten, die LENVIMA erhielten, wurde über eine beeinträchtigte Wundheilung berichtet. Halten Sie LENVIMA vor einer geplanten Operation mindestens 1 Woche lang zurück. Mindestens 2 Wochen nach einer größeren Operation und bis zur ausreichenden Wundheilung nicht verabreichen. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit LENVIMA nach Abklingen der Wundheilungskomplikationen ist nicht erwiesen.

Osteonekrose des Kiefers (ONJ). Bei Patienten, die LENVIMA erhielten, wurde über ONJ berichtet. Die gleichzeitige Exposition gegenüber anderen Risikofaktoren wie Bisphosphonaten, Denosumab, Zahnerkrankungen oder invasiven zahnärztlichen Eingriffen kann das Risiko einer ONJ erhöhen.

Führen Sie vor der Behandlung mit LENVIMA und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit LENVIMA eine mündliche Untersuchung durch. Informieren Sie Patienten über gute Mundhygienepraktiken und erwägen Sie die Durchführung präventiver Zahnbehandlungen vor der Behandlung mit LENVIMA und während der gesamten Behandlung mit LENVIMA.

Vermeiden Sie nach Möglichkeit invasive zahnärztliche Eingriffe während der LENVIMA-Behandlung, insbesondere bei Patienten mit einem höheren Risiko. Halten Sie LENVIMA nach Möglichkeit mindestens 1 Woche vor einer geplanten zahnärztlichen Operation oder invasiven zahnärztlichen Eingriffen zurück. Bei Patienten, die invasive zahnärztliche Eingriffe benötigen, kann das Absetzen der Bisphosphonatbehandlung das Risiko einer ONJ verringern.

Unterbrechen Sie LENVIMA, wenn sich ONJ entwickelt, und beginnen Sie erneut, basierend auf der klinischen Beurteilung einer angemessenen Lösung.

Embryo-fetale Toxizität. Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Daten aus Tierreproduktionsstudien kann LENVIMA bei schwangeren Frauen zu Schäden am Fötus führen. In Tierreproduktionsstudien führte die orale Verabreichung von Lenvatinib während der Organogenese in Dosen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosen bei Ratten und Kaninchen zu Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus und informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit LENVIMA und 30 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Nebenwirkungen

Bei DTC waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥30 %), die bei mit LENVIMA behandelten Patienten beobachtet wurden, Bluthochdruck (73 %), Müdigkeit (67 %), Durchfall (67 %), Arthralgie/Myalgie (62 %), verminderter Appetit (54). %), Gewichtsabnahme (51 %), Übelkeit (47 %), Stomatitis (41 %), Kopfschmerzen (38 %), Erbrechen (36 %), Proteinurie (34 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (32 %), Bauchschmerzen (31 %) und Dysphonie (31 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) waren Lungenentzündung (4 %), Bluthochdruck (3 %) und Dehydration (3 %). Nebenwirkungen führten bei 68 % der mit LENVIMA behandelten Patienten zu Dosisreduktionen; 18 % brachen LENVIMA ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %), die zu Dosisreduktionen führten, waren Bluthochdruck (13 %), Proteinurie (11 %), verminderter Appetit (10 %) und Durchfall (10 %); Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %), die zum Absetzen von LENVIMA führten, waren Bluthochdruck (1 %) und Asthenie (1 %).

Bei RCC waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %), die bei mit LENVIMA + Pembrolizumab behandelten Patienten beobachtet wurden, Müdigkeit (63 %), Durchfall (62 %), Muskel-Skelett-Schmerzen (58 %), Hypothyreose (57 %), Bluthochdruck (56). %), Stomatitis (43 %), verminderter Appetit (41 %), Hautausschlag (37 %), Übelkeit (36 %), Gewichtsabnahme (30 %), Dysphonie (30 %), Proteinurie (30 %), palmar-plantar Erythrodysästhesie-Syndrom (29 %), Bauchschmerzen (27 %), hämorrhagische Ereignisse (27 %), Erbrechen (26 %), Verstopfung (25 %), Hepatotoxizität (25 %), Kopfschmerzen (23 %) und akute Nierenschädigung ( Bei 4,3 % der Patienten, die LENVIMA in Kombination mit Pembrolizumab erhielten, traten tödliche Nebenwirkungen auf, darunter Herz-Kreislauf-Stillstand (0,9 %), Sepsis (0,9 %) und jeweils ein Fall (0,3 %) von Arrhythmie, Autoimmunhepatitis, Dyspnoe, hypertensive Krise, erhöhtes Kreatinin im Blut, Multiorgan-Dysfunktionssyndrom, myasthenes Syndrom, Myokarditis, Nephritis, Pneumonitis, rupturiertes Aneurysma und Subarachnoidalblutung. Bei 51 % der Patienten, die LENVIMA und Pembrolizumab erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen bei ≥2 % der Patienten waren hämorrhagische Ereignisse (5 %), Durchfall (4 %), Bluthochdruck (3 %), Myokardinfarkt (3 %), Pneumonitis (3 %), Erbrechen (3 %), akute Nierenerkrankung Verletzungen (2 %), Nebenniereninsuffizienz (2 %), Dyspnoe (2 %) und Lungenentzündung (2 %). Bei 37 % der Patienten kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einem dauerhaften Absetzen von LENVIMA, Pembrolizumab oder beiden; 26 % nur LENVIMA, 29 % nur Pembrolizumab und 13 % beide Medikamente. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zum dauerhaften Absetzen von LENVIMA, Pembrolizumab oder beiden führten, waren Pneumonitis (3 %), Myokardinfarkt (3 %), Hepatotoxizität (3 %), akute Nierenschädigung (3 %) und Hautausschlag (3 %) und Durchfall (2 %). Bei 78 % der Patienten, die LENVIMA in Kombination mit Pembrolizumab erhielten, kam es zu Dosisunterbrechungen von LENVIMA, Pembrolizumab oder beiden aufgrund einer Nebenwirkung. Bei 73 % der Patienten wurde die Behandlung mit LENVIMA unterbrochen, bei 39 % der Patienten wurde die Behandlung mit beiden Arzneimitteln unterbrochen. Bei 69 % der Patienten wurde die Dosis von LENVIMA reduziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 %), die zu einer Dosisreduktion oder Unterbrechung von LENVIMA führten, waren Durchfall (26 %), Müdigkeit (18 %), Bluthochdruck (17 %), Proteinurie (13 %), verminderter Appetit (12 %), palmar-plantare Erythrodysästhesie (11 %), Übelkeit (9 %), Stomatitis (9 %), Schmerzen des Bewegungsapparates (8 %), Hautausschlag (8 %), erhöhte Lipase (7 %), Bauchschmerzen (6 %) und Erbrechen (6 %), erhöhte ALT (5 %) und erhöhte Amylase (5 %).

Bei RCC waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥30 %), die bei mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten beobachtet wurden, Durchfall (81 %), Müdigkeit (73 %), Arthralgie/Myalgie (55 %), verminderter Appetit (53 %), Erbrechen (48 %), Übelkeit (45 %), Stomatitis (44 %), Bluthochdruck (42 %), periphere Ödeme (42 %), Husten (37 %), Bauchschmerzen (37 %), Atemnot (35 %), Hautausschlag (35 %), Gewichtsabnahme (34 %), hämorrhagische Ereignisse (32 %) und Proteinurie (31 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren Nierenversagen (11 %), Dehydration (10 %), Anämie (6 %), Thrombozytopenie (5 %), Durchfall (5 %), Erbrechen (5 %). Dyspnoe (5 %). Nebenwirkungen führten bei 89 % der Patienten zu einer Dosisreduktion oder einer Unterbrechung. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren Durchfall (21 %), Müdigkeit (8 %), Thrombozytopenie (6 %), Erbrechen (6 %), Übelkeit (5 %) und Proteinurie (5 %). ). Bei 29 % der Patienten kam es zu einem Behandlungsabbruch aufgrund einer Nebenwirkung.

Bei HCC waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %), die bei mit LENVIMA behandelten Patienten beobachtet wurden, Bluthochdruck (45 %), Müdigkeit (44 %), Durchfall (39 %), verminderter Appetit (34 %), Arthralgie/Myalgie (31). %), Gewichtsabnahme (31 %), Bauchschmerzen (30 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (27 %), Proteinurie (26 %), Dysphonie (24 %), hämorrhagische Ereignisse (23 %), Hypothyreose (21 %). ) und Übelkeit (20 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) waren hepatische Enzephalopathie (5 %), Leberversagen (3 %), Aszites (3 %) und verminderter Appetit (2 %). Nebenwirkungen führten bei 62 % der Patienten zu einer Dosisreduktion oder einer Unterbrechung. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 %), die zu Dosisreduktionen führten, waren Müdigkeit (9 %), verminderter Appetit (8 %), Durchfall (8 %), Proteinurie (7 %), Bluthochdruck (6 %) und palmar-plantare Beschwerden Erythrodysästhesie-Syndrom (5 %). Bei 20 % der Patienten kam es zu einem Behandlungsabbruch aufgrund einer Nebenwirkung. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %), die zum Absetzen von LENVIMA führten, waren Müdigkeit (1 %), hepatische Enzephalopathie (2 %), Hyperbilirubinämie (1 %) und Leberversagen (1 %).

In der EC waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %), die bei mit LENVIMA + Pembrolizumab behandelten Patienten beobachtet wurden, Hypothyreose (67 %), Bluthochdruck (67 %), Müdigkeit (58 %), Durchfall (55 %), Muskel-Skelett-Erkrankungen (53). %), Übelkeit (49 %), verminderter Appetit (44 %), Erbrechen (37 %), Stomatitis (35 %), Gewichtsabnahme (34 %), Bauchschmerzen (34 %), Harnwegsinfektion (31 %), Proteinurie (29 %), Verstopfung (27 %), Kopfschmerzen (26 %), hämorrhagische Ereignisse (25 %), palmar‐plantare Erythrodysästhesie (23 %), Dysphonie (22 %) und Hautausschlag (20 %). Bei 4,7 % der mit LENVIMA und Pembrolizumab behandelten Patienten traten tödliche Nebenwirkungen auf, darunter 2 Fälle von Lungenentzündung und 1 Fall der folgenden: akute Nierenschädigung, akuter Myokardinfarkt, Kolitis, verminderter Appetit, Darmperforation, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, bösartige Magen-Darm-Erkrankung Obstruktion, Multiorgan-Dysfunktionssyndrom, myelodysplastisches Syndrom, Lungenembolie und rechtsventrikuläre Dysfunktion. Bei 50 % der Patienten, die LENVIMA und Pembrolizumab erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von ≥ 3 % waren Bluthochdruck (4,4 %) und Harnwegsinfektionen (3,2 %). Bei 26 % der Patienten wurde die Behandlung mit LENVIMA aufgrund einer Nebenwirkung abgebrochen. Die häufigsten (≥1 %) Nebenwirkungen, die zum Absetzen von LENVIMA führten, waren Bluthochdruck (2 %), Asthenie (1,8 %), Durchfall (1,2 %), verminderter Appetit (1,2 %), Proteinurie (1,2 %) und Erbrechen ( 1,2 %). Bei 67 % der Patienten kam es aufgrund von Nebenwirkungen zu Dosisreduktionen von LENVIMA. Die häufigsten (≥ 5 %) Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von LENVIMA führten, waren Bluthochdruck (18 %), Durchfall (11 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (9 %), Proteinurie (7 %), Müdigkeit (7 %). , verminderter Appetit (6 %), Asthenie (5 %) und Gewichtsabnahme (5 %). Bei 58 % dieser Patienten kam es zu Dosisunterbrechungen von LENVIMA aufgrund einer Nebenwirkung. Die häufigsten (≥2 %) Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der LENVIMA-Therapie führten, waren Bluthochdruck (11 %), Durchfall (11 %), Proteinurie (6 %), verminderter Appetit (5 %), Erbrechen (5 %), erhöhte Alaninaminotransferase (3,5 %), Müdigkeit (3,5 %), Übelkeit (3,5 %), Bauchschmerzen (2,9 %), Gewichtsabnahme (2,6 %), Harnwegsinfektion (2,6 %), erhöhte Aspartataminotransferase (2,3 %), Asthenie (2,3). %), und palmar-plantare Erythrodysästhesie (2 %).

Verwendung in bestimmten Populationen

Da bei gestillten Kindern schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, empfehlen wir Frauen, während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis mit dem Stillen aufzuhören. LENVIMA kann die Fruchtbarkeit bei Männern und Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter beeinträchtigen.

Bei Patienten mit leichter (CLcr 60–89 ml/min) oder mäßiger (CLcr 30–59 ml/min) Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die LENVIMA-Konzentrationen können bei Patienten mit DTC, RCC oder EC und schwerer (CLcr 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung ansteigen. Reduzieren Sie die Dosis bei Patienten mit DTC, RCC oder EC und schwerer Nierenfunktionsstörung. Für Patienten mit HCC und schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keine empfohlene Dosis. LENVIMA wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Bei Patienten mit HCC und leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es gibt keine empfohlene Dosis für Patienten mit HCC mit mittelschwerer (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung. Für Patienten mit DTC, RCC oder EC und leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die LENVIMA-Konzentrationen können bei Patienten mit DTC, RCC oder EC und schwerer Leberfunktionsstörung ansteigen. Reduzieren Sie die Dosis bei Patienten mit DTC, RCC oder EC und schwerer Leberfunktionsstörung.

Bitte beachten Sie die Verschreibungsinformationen für LENVIMA (Lenvatinib) unter http://www.lenvima.com/pdfs/prescribing-information.pdf.

Über die strategische Zusammenarbeit zwischen Merck und Eisai

Im März 2018 gingen Eisai und Merck, außerhalb der USA und Kanadas als MSD bekannt, über eine Tochtergesellschaft eine strategische Zusammenarbeit zur weltweiten gemeinsamen Entwicklung und gemeinsamen Vermarktung von LENVIMA ein. Im Rahmen der Vereinbarung werden die Unternehmen gemeinsam LENVIMA entwickeln, herstellen und vermarkten, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit der Anti-PD-1-Therapie KEYTRUDA von Merck.

Zusätzlich zu den laufenden klinischen Studien, in denen die Kombination aus KEYTRUDA und LENVIMA bei verschiedenen Tumorarten untersucht wird, haben die Unternehmen gemeinsam neue klinische Studien im Rahmen des klinischen Programms LEAP (LEnvatinib und Pembrolizumab) initiiert und bewerten die Kombination bei verschiedenen Tumorarten in mehreren klinischen Studien.

Mercks Fokus auf Krebs

Unser Ziel ist es, bahnbrechende wissenschaftliche Erkenntnisse in innovative Onkologiemedikamente umzusetzen, um krebskranken Menschen weltweit zu helfen. Bei Merck ist das Potenzial, krebskranken Menschen neue Hoffnung zu geben, unser Ziel und die Unterstützung des Zugangs zu unseren Krebsmedikamenten ist unsere Verpflichtung. Im Rahmen unseres Fokus auf Krebs engagiert sich Merck für die Erforschung des Potenzials der Immunonkologie mit einem der größten Entwicklungsprogramme der Branche für mehr als 30 Tumorarten. Darüber hinaus stärken wir unser Portfolio weiterhin durch strategische Akquisitionen und priorisieren die Entwicklung mehrerer vielversprechender Onkologiekandidaten mit dem Potenzial, die Behandlung fortgeschrittener Krebsarten zu verbessern. Weitere Informationen zu unseren klinischen Studien zur Onkologie finden Sie unter www.merck.com/clinicaltrials.

Über Merck

Bei Merck, das außerhalb der USA und Kanadas unter dem Namen MSD bekannt ist, haben wir ein gemeinsames Ziel: Wir nutzen die Kraft der Spitzenwissenschaft, um Leben auf der ganzen Welt zu retten und zu verbessern. Seit mehr als 130 Jahren bringen wir der Menschheit durch die Entwicklung wichtiger Medikamente und Impfstoffe Hoffnung. Unser Ziel ist es, das führende forschungsintensive biopharmazeutische Unternehmen der Welt zu sein – und heute stehen wir an der Spitze der Forschung, um innovative Gesundheitslösungen zu liefern, die die Prävention und Behandlung von Krankheiten bei Menschen und Tieren vorantreiben. Wir fördern eine vielfältige und integrative globale Belegschaft und handeln jeden Tag verantwortungsbewusst, um allen Menschen und Gemeinschaften eine sichere, nachhaltige und gesunde Zukunft zu ermöglichen. Für weitere Informationen besuchen Sie www.merck.com und verbinden Sie sich mit uns auf Twitter, Facebook, Instagram, YouTube und LinkedIn.

Eisais Fokus liegt auf Krebs

Eisai erkennt „Onkologie“ als einen seiner strategischen Schlüsselbereiche an und wird sich weiterhin auf die Entdeckung und Entwicklung von Krebsmedikamenten in Bereichen der Arzneimittelforschung konzentrieren, darunter „Mikroumgebung“, „Störung der Proteostase“, „Zelllinie und Zelldifferenzierung“. und „Entzündung, Hypoxie, oxidativer Stress und Zellalterung“ im Rahmen der Arzneimittelforschungs- und -entwicklungsorganisation Deep Human Biology Learning (DHBL). Eisai strebt die Entdeckung innovativer neuer Medikamente mit neuen Zielen und Wirkmechanismen aus diesen Bereichen an, mit dem Ziel, zur Heilung von Krebserkrankungen beizutragen.

Über Eisai

Das Unternehmenskonzept von Eisai besteht darin, „Patienten und Menschen im täglichen Leben in den Mittelpunkt zu stellen und den Nutzen der Gesundheitsversorgung zu steigern“. Im Rahmen dieses Konzepts [auch bekannt als unser Human Health Care (hhc)-Konzept] streben wir danach, wirksam soziales Wohl in Form der Linderung von Ängsten um die Gesundheit und der Verringerung gesundheitlicher Ungleichheiten zu erreichen. Mit einem globalen Netzwerk aus Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstandorten und Marketingniederlassungen streben wir danach, innovative Produkte zur Behandlung von Krankheiten mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf zu entwickeln und bereitzustellen, mit besonderem Schwerpunkt auf unseren strategischen Bereichen Neurologie und Onkologie.

Darüber hinaus zeigt sich unser anhaltendes Engagement für die Eliminierung vernachlässigter Tropenkrankheiten (NTDs), die ein Ziel (3.3) der Ziele für nachhaltige Entwicklung der Vereinten Nationen (SDGs) ist, durch unsere Arbeit an verschiedenen Aktivitäten gemeinsam mit globalen Partnern.

Weitere Informationen über Eisai finden Sie unter www.eisai.com (für den globalen Hauptsitz: Eisai Co., Ltd.), us.eisai.com (für den US-Hauptsitz: Eisai Inc.) oder www.eisai.eu (für Europa, Hauptsitz für den Nahen Osten, Afrika, Russland, Australien und Neuseeland: Eisai Europe Ltd.) und verbinden Sie sich mit uns auf Twitter (USA und weltweit) und LinkedIn (für USA und EMEA).

Zukunftsgerichtete Erklärung von Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA

Diese Pressemitteilung von Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA (das „Unternehmen“) enthält „zukunftsgerichtete Aussagen“ im Sinne der Safe-Harbor-Bestimmungen des US Private Securities Litigation Reform Act von 1995. Diese Die Aussagen basieren auf den aktuellen Überzeugungen und Erwartungen der Unternehmensleitung und unterliegen erheblichen Risiken und Unsicherheiten. Für Pipeline-Kandidaten kann nicht garantiert werden, dass die Kandidaten die erforderlichen behördlichen Genehmigungen erhalten oder dass sie sich als kommerziell erfolgreich erweisen. Sollten sich die zugrunde liegenden Annahmen als unzutreffend erweisen oder Risiken oder Unsicherheiten eintreten, können die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von den in den zukunftsgerichteten Aussagen dargelegten Ergebnissen abweichen.

Zu den Risiken und Unsicherheiten gehören unter anderem die allgemeinen Branchenbedingungen und der Wettbewerb; allgemeine wirtschaftliche Faktoren, einschließlich Zins- und Wechselkursschwankungen; die Auswirkungen des weltweiten Ausbruchs der neuartigen Coronavirus-Krankheit (COVID-19); die Auswirkungen der Regulierung der Pharmaindustrie und der Gesundheitsgesetzgebung in den Vereinigten Staaten und international; globale Trends zur Eindämmung der Gesundheitskosten; technologische Fortschritte, neue Produkte und Patente von Wettbewerbern; Herausforderungen, die mit der Entwicklung neuer Produkte einhergehen, einschließlich der Erlangung der behördlichen Genehmigung; die Fähigkeit des Unternehmens, zukünftige Marktbedingungen genau vorherzusagen; Herstellungsschwierigkeiten oder Verzögerungen; finanzielle Instabilität internationaler Volkswirtschaften und Staatsrisiko; Abhängigkeit von der Wirksamkeit der Unternehmenspatente und anderer Schutzmaßnahmen für innovative Produkte; und das Risiko von Rechtsstreitigkeiten, einschließlich Patentstreitigkeiten, und/oder behördlichen Maßnahmen.

Das Unternehmen übernimmt keine Verpflichtung, zukunftsgerichtete Aussagen öffentlich zu aktualisieren, sei es aufgrund neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder aus anderen Gründen. Weitere Faktoren, die dazu führen könnten, dass die Ergebnisse erheblich von den in den zukunftsgerichteten Aussagen beschriebenen abweichen, finden Sie im Jahresbericht des Unternehmens auf Formular 10-K für das am 31. Dezember 2022 endende Jahr sowie in den anderen Einreichungen des Unternehmens bei der Securities and Exchange Commission (SEC), verfügbar auf der Internetseite der SEC (www.sec.gov).

Medienkontakte:

Merck: Julie Cunningham (617) 519-6264

John Infanti(609) 500-4714

Eisai: Michele Randazzo (551) 427-6722

Investorenkontakte:

Merck:Peter Dannenbaum(732) 594-1579

Damini Chokshi(732) 594-1577

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