Neuartige Neurosteroidtherapeutika für die Post

Neuropsychopharmakologie (2023)Diesen Artikel zitieren

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In diesem Artikel werden neuartige Neurosteroid-Therapeutika zur Behandlung postpartaler Depressionen besprochen, wobei der Schwerpunkt auf deren Entwicklung, Daten aus klinischen Studien, aktuellen Praktiken und zukünftigen Richtungen in diesem spannenden Bereich liegt. Wir diskutieren die klinische Wirkung von Brexanolon und mehreren anderen Neurosteroiden, insbesondere im Zusammenhang mit der Behandlung von postpartaler Depression (PPD) und schweren depressiven Störungen außerhalb der Perinatalperiode. Es besteht ein zunehmendes Interesse an der GABA-Signalisierung und -Modulation, da sie mit der Entwicklung veränderter Schaltkreise und depressiver Zustände zusammenhängt. Diese wissenschaftliche Grundlage diente als Grundlage für die anfängliche Entwicklung von Brexanolon. Wir überprüfen die klinischen Studien, die seine Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) als erstes schnell wirkendes Antidepressivum speziell für PPD unterstützen, und die anschließende Entwicklung eines klinischen Brexanolon-Programms an einem akademischen medizinischen Zentrum, wobei wir auch neue Forschungsergebnisse und Daten von diesem Standort hervorheben sowie die Herausforderungen bei der Verabreichung dieses intravenösen Arzneimittels. Zusätzlich zur GABA-Signalhypothese diskutieren wir die neuen Erkenntnisse, die zeigen, dass Brexanolon die Entzündungssignale nach der Infusion hemmt, was darauf hindeutet, dass Entzündungssignale zur Ätiologie von PPD beitragen können. Abschließend beschreiben wir neue und zukünftige Richtungen in der Neurosteroidtherapie, einschließlich der Entwicklung eines oralen Wirkstoffs, Zuranolon, sowie der intravenösen und oralen Formulierungen von Ganaxolon. Letztendlich besteht die Hoffnung, dass diese neuartigen Neurosteroidtherapeutika eine schnell wirkende Behandlung dieser beeinträchtigenden Störungen ermöglichen und unser Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen depressiver Störungen verbessern werden.

Eine postpartale Depression (PPD) ist eine der häufigsten Komplikationen der Perinatalperiode und hat eine erhebliche mütterliche Morbidität sowie negative Folgen für Mutter, Kind und Familie [1]. Müttersterblichkeit ist eine der häufigsten Ursachen für Müttersterblichkeit. Die Perinatalperiode ist eine Zeit erheblicher Schwankungen der Fortpflanzungshormone (Steroide), Östrogen und Progesteron. Im dritten Schwangerschaftstrimester steigen die Östrogen- und Progesteronspiegel deutlich an (vom 10-fachen auf das 50-fache im Vergleich zu normalen Werten außerhalb der Schwangerschaft) und gehen mit einer Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) einher, was zu einem deutlichen Anstieg führt erhöhte Cortisolspiegel. Zum Zeitpunkt der Geburt und nach der Geburt der Plazenta nehmen die Östrogen- und Progesteronspiegel rasch ab und die HPA-Achse muss als Reaktion auf diese dramatischen hormonellen Schwankungen schnell einen Ausgleich schaffen [2, 3].

Die reproduktiven Steroide spielen auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Nervenfunktion und haben nachweislich einen erheblichen Einfluss auf die Pathophysiologie von Depressionen, insbesondere bei Frauen [4]. Insbesondere regulieren reproduktive Steroide synthetische und metabolische Enzyme von Neurotransmittern, einschließlich Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Glutamat und Gamma-Aminobuttersäure (GABA). Darüber hinaus spielen die reproduktiven Steroide eine herausragende Rolle bei der Regulierung von Stress und der HPA-Achse auf mehreren Ebenen, einschließlich des hypothalamischen Corticotropin-Releasing-Hormon-Gens (CRH) und mehrerer Wechselwirkungen zwischen den Östrogen- und Glukokortikoidrezeptoren [5, 6].

Der Goldstandard der pharmakologischen Behandlung von PPD konzentriert sich auf die Verwendung von Antidepressiva, die bei schweren depressiven Störungen außerhalb der Perinatalperiode indiziert sind, wobei selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) am häufigsten vorkommen. SSRIs oder andere Antidepressiva bieten jedoch kein schnelles Ansprechen auf die Behandlung und sind auch nicht spezifisch für PPD. Darüber hinaus reagieren viele Frauen nicht ausreichend auf die Behandlung und es kommt zu keiner Remission der Symptome [7]. Folglich besteht ein großer ungedeckter Bedarf an neuartigen Therapien für PPD, die sowohl spezifisch sind als auch auf die zugrunde liegende Pathophysiologie eingehen. Darüber hinaus besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung antidepressiver Therapien, die schnell wirken und das mit einer depressiven Episode verbundene Leiden so schnell wie möglich lindern können. Dies ist besonders wichtig in der Zeit nach der Geburt, einer besonders gefährdeten Zeit für Mutter, Kind und Familie. Während der akuten Zeit nach der Geburt tragen die Mutter (und die Familie) erhebliche Verantwortung für die Betreuung eines Neugeborenen und es ist ein entscheidendes Fenster für die Mutter-Kind-Bindung. Bei Müttern mit postpartaler Depression kann es zu einer gestörten Erziehung kommen, die sich in verminderter mütterlicher Reaktionsfähigkeit, Losgelöstheit, Rückzug oder Aufdringlichkeit gegenüber dem Säugling äußern kann [8, 9]. Daher besteht ein dringender Bedarf an einer schnell wirkenden Behandlung, um die Belastung durch die mit einer postpartalen Depression verbundenen Symptome zu bewältigen.

In diesem Artikel überprüfen wir die bisherige Literatur zur Entwicklung neuartiger Neurosteroide bei postpartaler Depression, einschließlich klinischer Studien, Programmentwicklung, aktiver Forschung und zukünftiger Richtungen in diesem wichtigen Bereich, der über zwei Generationen hinweg erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit hat.

Es gibt eine Reihe von Hypothesen zur zugrunde liegenden Pathophysiologie von PPD, darunter eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber Gonadenhormonschwankungen während der Schwangerschaft und dem postpartalen Übergang, eine Fehlregulation der HPA-Achse, Veränderungen in der synaptischen Übertragung von GABA, veränderte Werte von Faktoren des Immunsystems und ein verändertes neuronales Netzwerk Aktivität [10,11,12,13,14].

Die weiblichen Fortpflanzungshormone spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der meisten Neurotransmitter, also Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, GABA und Glutamat. Sie spielen auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung der HPA-Achse und der Stressreaktivität [15]. Die GABAerge Signalhypothese bei PPD ist seit einiger Zeit von großem Interesse. Präklinische und klinische Studien zu PPD haben die potenzielle Rolle dysfunktionaler GABAerger Signalübertragung und insbesondere des Allopregnanolonspiegels bei der Entwicklung von PPD gezeigt. Allopregnanolon, der neuroaktive Metabolit von Progesteron, ist ein starker Modulator der GABAA-Rezeptoren, dem primären Hemmrezeptor im Gehirn. Stressreaktivität ist auch mit einer Beeinträchtigung der GABA-Signalübertragung verbunden. Es gibt zwei potenzielle Ursachen für die beobachtete Beeinträchtigung. Erstens können Veränderungen in der GABA-Signalübertragung auf Schwankungen des Fortpflanzungshormonspiegels bei Personen mit unterschiedlicher Empfindlichkeit zurückzuführen sein, wahrscheinlich aufgrund einer zugrunde liegenden genetischen Anfälligkeit. Dieser Punkt wurde erstmals durch die Arbeit von Maguire und Mody (2008) gezeigt, die Mausmodelle von PPD untersuchten, die so gezüchtet wurden, dass sie genetisch bedingte Störungen der GABAA-Rezeptoren aufwiesen [6]. Die weiblichen Mäuse zeigten bis zur Entbindung normales Verhalten, dann kam es zu einer Veränderung und die Mäuse zeigten dann Symptome von Stress und Depression und zeigten kein mütterliches Verhalten, das mit einer Hyperaktivierung im präfrontalen Kortex und in der Amygdala verbunden war [6]. Die Beobachtung, dass diese Verhaltensänderungen bei den Mäusen durch die Verabreichung von Allopregnanolon alle rückgängig gemacht wurden, diente als überzeugender Beweis für die Entwicklung von Brexanolon, einer proprietären Formulierung von Allopregnanolon. Der zweite Faktor ist, dass der endogene Allopregnanolon-Spiegel im Gehirn bei der Geburt steil abfällt [16], was darauf hindeutet, dass der schnelle Verlust von zirkulierendem Allopregnanolon auch bei gefährdeten Frauen zum Syndrom beitragen kann. Brexanolon war die erste von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Behandlung für PPD bei menschlichen Müttern. Sie wird intravenös über 60 Stunden verabreicht und hat eine schnelle und nachhaltige Verbesserung der PPD-Symptome gezeigt [17].

Die Entwicklung von Brexanolon von der ersten offenen Studie bis zur FDA-Zulassung verlief über vier Jahre. Das erste Protokoll für eine offene Proof-of-Concept-Studie umfasste die Aufnahme des ersten Patienten im Januar 2015 und das Medikament wurde im März 2019 von der FDA nach positiven klinischen Studien der Phasen 2 und 3 zugelassen. Der erste Open-Label-Patient wurde von der University of North Carolina in der Chapel Hill Perinatal Psychiatry Inpatient Unit (PPIU der UNC) für die Teilnahme an der Studie rekrutiert. Die für die offene Studie entwickelten Einschluss- und Ausschlusskriterien blieben über alle Phasen der klinischen Studienentwicklung hinweg weitgehend identisch. Konkret waren postpartale Mütter zur Teilnahme berechtigt, wenn bei ihnen eine formelle Diagnose einer depressiven Episode diagnostiziert wurde, die frühestens im dritten Trimester und spätestens 12 Wochen nach der Geburt einsetzte. Der Schweregrad der Depression wurde anhand des 17-Punkte-Hamilton-Depressions-Rating-Scores bewertet, wobei für die Aufnahme Punkte von ≥20 (HAM-D; [18]) erforderlich waren. Wenn berechtigte Patienten länger als zwei Wochen lang ein Antidepressivum in einer stabilen Dosis einnahmen, durften sie das Antidepressivum über den Zeitraum der 60-stündigen Brexanolon-Infusion weiter einnehmen.

Der Infusionsplan von Brexanolon wurde so gewählt, dass er die Allopregnanolonspiegel im dritten Trimester reproduziert (~150 nM, [19]). Das Protokoll war als 60-stündige Infusion konzipiert, beginnend mit einer 12-stündigen Dosistitration am ersten Tag, bei der Brexanolon mit 25 %, 50 % und dann 75 % der Erhaltungsdosis für 4 Stunden auf jeder Stufe infundiert wurde. Die Erhaltungsdosis begann bei Stunde 12 und wurde 36 Stunden lang verabreicht, um die Steady-State-Plasmakonzentration von ~150 nM zu erreichen. Das Ausschleichen der Dosis begann bei Stunde 48 und wurde dann im Laufe der nächsten 12 Stunden auf 75 %, 50 % und dann auf 25 % der Erhaltungsdosis verringert, mit dem Ziel, die physiologische Anpassung an die Senkung des Allopregnanolonspiegels zu verbessern.

Das während der offenen Studie verwendete Protokoll wurde so angepasst, dass die Probanden in den klinischen Studien der Phasen zwei und drei 30 µg/kg pro Stunde (0–4 Stunden) Brexanolon erhielten; 60 µg/kg pro Stunde (4–24 Stunden); 90 µg/kg pro Stunde (24–52 Stunden); 60 µg/kg pro Stunde (52–56 Stunden); 30 µg/kg pro Stunde (56–60 Stunden). Trotz dieser geringfügigen Protokolländerung hatten alle Studienteilnehmer ähnliche Einschluss- und Ausschlusskriterien und waren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt geboren. Die Phase-2-Studie war eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer einzelnen, kontinuierlichen 60-Stunden-Infusion von Brexanolon oder Placebo. Sie wurde zwischen Dezember 2015 und Mai 2016 durchgeführt und umfasste insgesamt 21 Frauen (N = 10 wurden Brexanolon zugewiesen und N = 11). Placebo). Der primäre Studienendpunkt nach 60-stündiger Infusion war die Veränderung des 17-Punkte-HAM-D-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert. Alle Patienten, die die Infusion abgeschlossen hatten, wurden bis zu 30 Tage lang nachbeobachtet.

Nach 60 Stunden Infusion in der Phase-2-Studie betrug die mittlere Veränderung (Reduktion) des HAM-D-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert 21 Punkte bei den mit Brexanolon behandelten Studienpatienten im Vergleich zu 8,8 Punkten in der Placebogruppe (Differenz −12·2, 95 % p = 0,0075; Effektstärke 1,2). In keiner der Gruppen wurden Todesfälle, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse gemeldet [20]. Die positiven Ergebnisse der Phase-2-Studie lieferten den Grund für den Übergang zu Phase 3.

Es gab insgesamt drei positive randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit Brexanolon im Vergleich zu Placebo, die eine anhaltende Reaktion auf die Brexanolon-Infusion über 30 Tage Nachbeobachtung nach der Behandlung zeigten [17]. Die Brexanolon-Infusion zeigte eine statistisch signifikante Verringerung der HAM-D-Werte im Vergleich zu Placebo, sowohl mit als auch ohne antidepressive Grundmedikation. Die Teilnehmer wurden zwischen 2016 und 2017 in die Phase-3-Studien aufgenommen. In beiden Studien wurden 375 Frauen gleichzeitig untersucht. In Studie 1 wurden 138 Personen nach dem Zufallsprinzip entweder 90 μg/kg pro Stunde Brexanolon (n = 45), 60 μg/kg pro Stunde Brexanolon (n = 47) oder Placebo (n = 46) zugewiesen. In Studie 1 betrug nach der 60-stündigen Brexanolon-Infusion die mittlere Verringerung des HAM-D-Gesamtscores nach der Methode der kleinsten Quadrate (LS) gegenüber dem Ausgangswert 19,5 Punkte in der Brexanolon-60-Gruppe und 17,7 Punkte in der Brexanolon-90-μg/kg-pro-Stunde-Gruppe im Vergleich mit 14,0 Punkten in der Placebo-Gruppe (Differenz −5,5 [p = 0,0013) für die Brexanolon-Gruppe mit 60 μg/kg pro Stunde; −3,7 [95 %-KI −6,9 bis −0,5], p = 0,0252 für die Gruppe mit Brexanolon 90 μg/kg pro Stunde. In Studie 2 wurden 108 Personen nach dem Zufallsprinzip der Behandlung mit Brexanolon 90 (n = 54) oder Placebo (n = 54) zugewiesen. Nach der 60-stündigen Infusion betrug die mittlere LS-Reduktion des HAM-D-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert 14,6 Punkte in der Brexanolon-Gruppe mit 90 μg/kg pro Stunde, verglichen mit 12,1 Punkten in der Placebo-Gruppe (Differenz –2,5 [95 %-KI –). 4·5 bis −0·5], p = 0·0160) [17]. Es ist auch wichtig anzumerken, dass die Placebo-Reaktion in den Phase-3-Studien robust war, was mit früheren klinischen Studien zu schweren depressiven Störungen übereinstimmt [21, 22]. Dennoch zeigten die Studien statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Behandlungsunterschiede zwischen der Wirkstoffgruppe (Brexanolon) und der Placebogruppe. Angesichts des schnellen Wirkungseintritts und der in allen klinischen Studien nachgewiesenen Wirksamkeit erwies sich Brexanolon als wirksames Mittel zur Behandlung von Patienten mit schwerer PPD [17].

In allen Phasen der klinischen Studien wurde das Medikament insgesamt gut vertragen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Hitzewallungen oder Hitzewallungen, Mundtrockenheit und Schläfrigkeit. Es wurde über Sedierung und in seltenen Fällen über einen kurzen Bewusstseinsverlust berichtet. Alle Sedierungsepisoden verschwanden in klinischen Studien innerhalb von 90 Minuten vollständig, wenn die Dosis reduziert wurde. Die FDA hat Brexanolon im März 2019 mit der Auflage einer Risikobewertungs- und Mitigationsstrategie (REMS) zugelassen. REMS legt die Verfahren fest, die für die Verabreichung von Brexanolon befolgt werden müssen, einschließlich einer angemessenen Überwachung in einem medizinischen Umfeld, das alle zwei Stunden Zugang zu einer kontinuierlichen Pulsoximetrie und Sedierungsskalenüberwachung bietet.

Die FDA-Zulassung von Medikamenten speziell gegen postpartale Depressionen war im Bereich der Perinatalpsychiatrie äußerst aufregend, da PPD zuvor ähnlich wie eine schwere depressive Episode mit begrenztem klinischen Erfolg behandelt wurde. Leider werden die meisten PPD-Fälle nicht erkannt, diejenigen, die erkannt werden, werden unzureichend behandelt und diejenigen, die behandelt werden, erreichen immer noch selten eine Remission [7]. Daher bot die Verfügbarkeit eines neuen Medikaments mit einem neuen Verabreichungssystem und neuen Wirkmechanismen ein großes Behandlungspotenzial für diese häufige und belastende Krankheit.

Bei der Zulassung von Brexanolon hat die FDA großen Wert darauf gelegt, sicherzustellen, dass diese gefährdeten Frauen das Medikament vertragen und unerwünschte Folgen vermeiden können. Die REMS-Struktur wurde eingerichtet, um sicherzustellen, dass die Brexanolon-Infusion in einem überwachten medizinischen Umfeld mit Zugang zu kontinuierlicher Pulsoximetrie und häufiger Überwachung der Sedierungsskala durchgeführt wird. Die seltenen Episoden übermäßiger Sedierung (4–5 %) wurden in klinischen Studien festgestellt und standen am häufigsten im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von Benzodiazepinen [17]. Das klinische Brexanolon-Programm der UNC empfiehlt Patienten, die Einnahme von Benzodiazepinen vor der Infusion einzustellen oder zumindest um 50 % zu reduzieren. Bei Anwendung dieses Protokolls kam es zu keinen unerwünschten Nebenwirkungen durch übermäßige Sedierung [23].

Der REMS-Prozess stellt sicher, dass der Arzt, das Pflegepersonal und die Apotheke alle in den Sicherheitsvorkehrungen bei der Verwendung von Brexanolon geschult sind. Diese Bestimmungen haben jedoch auch die Verabreichung von Brexanolon erschwert. Während der klinischen Studien wurde beispielsweise Brexanolon zusammen mit dem PPIU der UNC verabreicht. Das PPIU ist eine spezialisierte 5-Betten-Psychiatriestation, die sich um Frauen kümmert, die schwanger sind oder nach der Geburt eine stationäre psychiatrische Versorgung benötigen. Sie verfügt jedoch nicht über Telemetrie und kontinuierliche Pulsoximetrie, die fernüberwacht werden können. Um diesen neuen FDA-Richtlinien gerecht zu werden, hat das klinische Brexanolon-Programm an der UNC den Standort der Infusionsstelle in eine medizinische Etage in den UNC-Krankenhäusern verlegt. Es gibt viele Vorteile, auf einer medizinischen Etage zu sein; Die Patienten haben mehr Autonomie in Bezug auf Einzelzimmer mit Zugang zu ihren Mobiltelefonen, Fernseher, Speiseangeboten und offenen Sprechstunden. Dies führte jedoch auch zu neuen Bedenken hinsichtlich der Sicherheit und Behandlung akut psychiatrischer Patienten. Das Personal dieser Abteilungen verfügt nicht über eine Ausbildung in perinataler Psychiatrie. Daher bestand Bedarf an einer zusätzlichen Ausbildung des Personals für die Behandlung psychiatrischer Patienten sowie an zusätzlichem Personal für den Fall, dass Sicherheits- oder Suizidgefahr besteht.

Zu den weiterhin bestehenden Herausforderungen gehören die Versicherungsgenehmigung und der Zugang zur Gesundheitsversorgung. Obwohl PPD eine sofortige Behandlung erfordert, kann es bis zu 15 Werktage dauern, bis Versicherungsanbieter auf vorherige Genehmigungsanfragen reagieren müssen. Aufgrund der hohen Behandlungskosten ist eine vorherige Genehmigung erforderlich, durchschnittlich etwa 36.000 US-Dollar allein für das Medikament. Bemerkenswert ist auch, dass dieses Medikament überwiegend weißen, verheirateten Frauen mit privater Versicherung zugänglich war [23]. Frauen mit dunkler Hautfarbe oder mit geringeren Ressourcen, insbesondere im Bereich der Kinderbetreuung, hatten keinen gleichberechtigten Zugang zu dieser Behandlung. Zu den weiteren Zugangskomplikationen gehört die Standortbarriere. Sage Therapeutics berichtet, dass sie über 50 Infusionsstandorte im ganzen Land verfügen, UNC jedoch der einzige aktive Standort in North Carolina ist und drei umliegende Bundesstaaten keine Infusionsstandorte haben. Diese logistischen Herausforderungen erschweren den Zugang zu Brexanolon für viele Bedürftige.

Trotz einiger Komplikationen, die das Anbieten von Brexanolon bei mittelschwerer bis schwerer postpartaler Depression mit sich bringt, konnten wir diesen Service seit der Zulassung von Brexanolon kontinuierlich anbieten, und unsere Mitarbeiter berichten von großer Freude über die dramatische und schnelle Verbesserung der Stimmung und Leistungsfähigkeit einiger Patienten Funktionieren.

Mit einem etablierten Protokoll haben wir in unserem klinischen Programm an der UNC seit der Zulassung im Jahr 2019 über 60 Frauen mit kommerziell erhältlichem Brexanolon infundiert. Diese Fälle stammten aus internen Überweisungen durch unser UNC Center for Women's Mood Disorders, unsere PPIU und durch Sage Therapeutics . Im Jahr 2021 veröffentlichten wir den ersten Artikel, der unser einzigartiges Programm an einem akademischen medizinischen Zentrum darlegte, sowie 90-Tage-Natural-Follow-up-Daten für unsere erste Kohorte von 16 Patienten [23]. Bisher wurden in den klinischen Studien nur die HAM-D-Bewertungswerte der Patienten bis 30 Tage nach der Infusion verfolgt. Unsere Daten nach der Infusion ähnelten den klinischen Studien, wobei die HAM-D-Werte am Ende der 60-stündigen Infusion von 23,9 auf 7,6 sanken, sodass in 94 % der Fälle eine klinisch bedeutsame Verringerung des HAM-D-Werts auf 56 erreicht wurde % erreichten eine Remission mit einem HAM-D-Score von 7 oder weniger. Als nächstes erreichten wir 11 unserer ursprünglich 16 Patienten, die Follow-up-Daten lieferten, die 90 Tage nach der Infusion einen noch niedrigeren mittleren HAM-D-Score von 6,7 zeigten. Diese naturalistischen Daten legen nahe, dass diejenigen, die von Brexanolon profitieren, auch in den Monaten nach der Behandlung davon profitieren werden, was für diejenigen, die an PPD leiden, von großer Bedeutung ist.

Wie oben erwähnt, gibt es mit kommerziellem Brexanolon viele Erfolge, trotz der Einschränkungen, dass es einen mehrtägigen Krankenhausaufenthalt, Zeit ohne Familie und hohe Kosten erfordert. Unbehandelte PPD kann verheerende Folgen für die Familie haben, einschließlich schlechter Bindung und Bindung, häufigerem Substanzkonsum, Selbstmord, Vernachlässigung und schlechter sozialer und emotionaler Entwicklung des Säuglings [24,25,26,27,28]. Wir hoffen daher, die Wirkmechanismen von Brexanolon und die Ätiologien von PPD besser zu verstehen, um die Entwicklung praktischerer und erschwinglicherer bioverfügbarer Verbindungen zur Behandlung dieser häufigen Krankheit zu ermöglichen.

Während angenommen wird, dass die Ätiologie einer postpartalen Depression multifaktoriell ist, gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass entzündliche Signale eine bedeutende Rolle spielen. Beispielsweise sind entzündungsfördernde Signale mit schweren Depressionen [29,30,31,32,33,34] und PPD [35,36,37,38] verbunden. Darüber hinaus kann die Aktivierung des proinflammatorischen Immunsystems bei gesunden Personen zu Depressionen führen [33] oder in Tiermodellen für Depressionen zu einem Depressions-ähnlichen Verhalten [39, 40].

Laborstudien haben gezeigt, dass Allopregnanolon die Entzündungssignale über Toll-like-Rezeptoren (TLRs) in Makrophagen von Mäusen und Menschen sowie im Gehirn von Ratten hemmt [14, 41, 42]. TLRs sind der primäre Ort der Entzündungsaktivierung, die Zytokine und Chemokine im Immunsystem und im Gehirn produziert. TLRs besitzen die Fähigkeit, verschiedene Krankheitserreger, endogene Moleküle und Suchtstoffe zu erkennen, die zusammen als pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs), schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) bzw. Xenobiotika (XAMPs) bezeichnet werden. Wenn PAMPs, DAMPs oder XAMPs von TLRs erkannt werden, werden Signalwege initiiert, die in der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren gipfeln. Diese Aktivierung löst anschließend die Produktion von entzündlichen Zytokinen und Chemokinen wie Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α), Interleukin-1 Beta (IL)-1β, IL-6 und Monozyten-Chemoattraktiv-Protein-1 (MCP-1) aus [14]. , 42,43,44]. Es ist erwähnenswert, dass eine übermäßige TLR-Aktivierung an der Pathogenese zahlreicher entzündlicher und neuroinflammatorischer Erkrankungen beteiligt ist [29, 43, 45]. Insbesondere wurde das TLR4-Signal mit einer Reihe neuropsychiatrischer Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Stress und schwere depressive Störungen [46, 47]. Es wurde festgestellt, dass das TLR7-Signal das kontextuelle Angstgedächtnis verbessert und Depressionsverhalten auslöst [48]. Tatsächlich zeigten frühe Studien eine Hemmung der entzündlichen Zytokine TNF-α und IL-1β im Gehirn durch Allopregnanolon unter Verwendung eines Tiermodells einer traumatischen Hirnverletzung [49], während spätere Studien eine Hemmung mehrerer Entzündungsmediatoren durch Allopregnanolon zeigten, die von TLR 2, 4 und produziert werden 7 Entzündungswege im Alkohol bevorzugenden Gehirn von P-Ratten [42, 44].

In den letzten Jahren haben wir in Studien an unseren PPD-Patienten die mögliche Rolle der Hemmung entzündungsfördernder Zytokine bei der therapeutischen Wirksamkeit von Brexanolon untersucht [36]. Wir haben vor und nach der Brexanolon-Infusion Vollblut gesammelt. Vollblutzelllysate wurden innerhalb einer Stunde auf Entzündungsmarker untersucht und anschließend wurden Vollblutzellen auf nachfolgende In-vitro-Reaktionen auf die Entzündungsaktivatoren Lipopolysaccharid (LPS) und Imiquimod (IMQ) untersucht. Wir fanden heraus, dass Brexanolon die Ausgangswerte der Entzündungsmarker TNF-α und IL-6 senkte und diese Effekte eine Verbesserung des HAM-D-Scores vorhersagten. Darüber hinaus hemmte die Behandlung mit Brexanolon die Reaktion der Blutzellen auf die entzündlichen Immunaktivatoren LPS und IMQ, was darauf hindeutet, dass sie die Aktivierung von TLR4 und TLR7 blockierte, die durch LPS bzw. IMQ aktiviert werden. Diese Antworten ließen auch eine Verbesserung des HAM-D-Scores bei den Patienten vorhersehen. Dies ist ein enormer Fortschritt in unserem Verständnis der Wirksamkeit von Brexanolon und legt darüber hinaus nahe, dass Entzündungssignale zur Ätiologie von PPD beitragen können. Dennoch wissen wir nicht, wie lange die Hemmung der Entzündungssignale nach der Infusion anhält. Wir wissen, dass Brexanolon klinisch nach 90 Tagen immer noch wirksam ist, aber jetzt ist es wichtig zu verstehen, wie lange die systemischen Entzündungswege gehemmt werden, da diese Hemmung möglicherweise für die lang anhaltende Wirkung von Brexanolon verantwortlich ist.

Wie oben erwähnt, geht unser theoretischer Rahmen davon aus, dass die Aktivierung von Entzündungswegen, einschließlich der Produktion von TNF-α, IL-1β und IL-6, zur PPD beiträgt und dass die Hemmung der Entzündungswege, die diese Mediatoren produzieren, zur klinischen Remission beiträgt. Allopregnanolon kann seine bemerkenswerten und anhaltenden therapeutischen Wirkungen erzielen, indem es diese Signalwege hemmt und/oder die Empfindlichkeit von Immunzellen gegenüber einer nachfolgenden Stimulation durch Entzündungsaktivatoren wie LPS verändert. Darüber hinaus kann die Infusion von Brexanolon Auswirkungen auf andere schützende, trophische oder entzündungshemmende Mediatoren haben, die ebenfalls zu seinen therapeutischen Wirkungen beitragen könnten. Schließlich bleibt es wichtig, die Immunantworten bei Patienten zu untersuchen, die nicht auf die Brexanolon-Therapie ansprechen (typischerweise ~ 30 % der Behandelten [17]), um festzustellen, ob sich die Entzündungsmarker oder endogenen Steroide zu Studienbeginn oder nach der Infusion von der Gruppe unterscheiden Patienten, die auf eine Brexanolon-Therapie ansprechen.

Diese Studien werden wichtige Einblicke in neue Mechanismen der antidepressiven Wirkung von Brexanolon liefern und könnten zur Entwicklung bioverfügbarerer Medikamente oder Formulierungen mit ähnlichen therapeutischen Eigenschaften führen. Diese Studien negieren jedoch nicht die wichtige Rolle der Allopregnanolon-Wirkung an GABAA-Rezeptoren für die therapeutische Wirkung von Brexanolon. Tatsächlich deuten zahlreiche Hinweise darauf hin, dass Depressionen mit einer Fehlregulation der GABAergen und glutamatergen Übertragung im Gehirn einhergehen, was zu einer abnormalen Stressreaktion, Angstzuständen und Dysphorie führt [41]. Es kann wichtig sein, die zugrunde liegende Gehirnentzündung anzugehen, da sich Entzündungen in einer Feed-Forward-Weise ausbreiten, die sich bei allen entzündlichen Erkrankungen als sehr schwer zu unterbrechen erwiesen hat. Darüber hinaus reguliert die Entzündungssignalisierung auch die GABA- und Glutamatrezeptor-Expression [50] sowie verschiedene Gehirnnetzwerke [51], was darauf hindeutet, dass die kurzfristige Verstärkung der GABA-Systeme durch die Auswirkungen der Entzündungssignalisierung überwunden wird, es sei denn oder bis die aktivierten Entzündungswege wirksam gehemmt werden . Daher schlagen wir vor, dass die pleotropen Wirkungen von Allopregnanolon für sein therapeutisches Potenzial bei PPD und möglicherweise anderen Formen von Depressionen und entzündlichen Hirnerkrankungen von wesentlicher Bedeutung sind.

Eine weitere Untersuchung dieser Hypothesen könnte zu einem besseren Verständnis der Ätiologie der PPD führen und Ärzten dabei helfen, herauszufinden, welche Behandlungspfade für ihre Patienten am besten geeignet sind.

Zuranolon, entwickelt von Sage Therapeutics, erhielt im August 2023 die FDA-Zulassung als erste orale Behandlung für postpartale Depressionen [52]. Zuranolon ist ein neuroaktives Steroid, das als oraler Wirkstoff entwickelt wurde und außerdem ein GABAA-Rezeptor-positiver allosterischer Modulator ist [35]. Es ist wichtig zu beachten, dass Zuranolon keine orale Form von Brexanolon ist. Es handelt sich um eine neuartige Verbindung, die die Aktivität sowohl synaptischer als auch extrasynaptischer GABAA-Rezeptoren moduliert [35], was sie von Benzodiazepinen unterscheidet, da die Benzodiazepine nur auf synaptische GABAA-Rezeptoren abzielen [53, 54]. Es handelt sich außerdem um ein schnell wirkendes Antidepressivum, dessen Wirkungseintritt erstmals am dritten Tag eines 15-tägigen Behandlungsversuchs festgestellt wurde. Die Doppelblindstudien der Phasen 2 und 3 mit Zuranolon haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Zuranolon im Vergleich zu Placebo bei der ambulanten Behandlung erwachsener Frauen mit PPD gezeigt [55, 56]. Es wurde auch bei schweren depressiven Störungen (MDD) außerhalb der postpartalen Phase untersucht [57].

Es gab zwei Phase-3-Studien mit Zuranolon zur Behandlung von PPD, und beide zeigten Wirksamkeit (definiert als HAM-D-Änderung gegenüber dem Ausgangswert am 15. Tag der Behandlung) [55, 56]. Zuranolon 30 mg/Tag wurde in der ersten Phase-3-PPD-Studie untersucht [55] und Zuranolon 50 mg/Tag wurde in der zweiten Phase-3-PPD-Studie untersucht[56]. In beiden Studien wurde das Medikament gut vertragen und die primären Nebenwirkungen waren mild, einschließlich Schläfrigkeit und Schläfrigkeit. Die FDA-Zulassung für PPD enthält einen Warnhinweis vor dem Risiko einer Sedierung beim Autofahren für bis zu 12 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels. Den Patienten wird empfohlen, das Medikament vor dem Schlafengehen einzunehmen, um die Nebenwirkungen der Sedierung zu minimieren.

In den klinischen MDD-Phase-3-Studien gab es gemischte Ergebnisse. Die negative Phase-3-Studie untersuchte Zuranolon in einer Dosierung von 30 mg und erreichte den primären Endpunkt (HAM-D) am 15. Tag nicht [57]. Die neueren positiven Studien zu Zuranolon erhöhten die Dosis auf 50 mg und/oder verkürzten den Endpunkt auf Tag 3 und fügten eine gleichzeitige Behandlung mit einem Standard-Antidepressivum hinzu [57]. Die FDA hat Zuranolon für MDD im August 2023 nicht zugelassen, als sie das Medikament für PPD zugelassen hatte. Die FDA hat Sage Therapeutics ein vollständiges Antwortschreiben (CRL) bezüglich der MDD-Indikation ausgestellt und wird wahrscheinlich die Durchführung zusätzlicher Studien für die MDD-Zulassung erfordern.

Ganaxolon ist ein 3β-methyliertes synthetisches Analogon von Allopregnanolon und wird auch für die Behandlung von PPD entwickelt. Ganaxolon ist auch ein positiver allosterischer Modulator mit Wirkungen sowohl auf extrasynaptische als auch auf synaptische GABAA-Rezeptoren. Es weist jedoch keine Affinität zu Östrogen- oder Progesteronrezeptoren auf, was einen deutlichen Unterschied darstellt [58]. Klinische Studien (NCT03460756; NCT03228394) sind im Gange, für die PPD-Studien liegen jedoch noch keine veröffentlichten Ergebnisse vor [59, 60]. Darüber hinaus gibt es eine veröffentlichte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie mit Ganaxolon in einer Veteranenpopulation mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS), die keine Unterschiede zwischen aktivem Medikament und Placebo zeigte [61].

Wir erwähnen kurz die klinischen Studien am Menschen mit zwei anderen Neurosteroiden (Dehydroepiandrosteron und Pregnenolon) außerhalb der postpartalen Depression. Beide Verbindungen sind rezeptfrei erhältlich und wurden in einer Reihe von Behandlungsstudien für psychiatrische Störungen eingesetzt.

Dehydroepiandrosteron (DHEA), ein Nebennierenandrogen und Neurosteroid, wurde in einer kleinen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten im mittleren Lebensalter (Männer und Frauen) mit mittelschwerer oder leichter Depression untersucht. Eine sechswöchige Behandlung mit DHEA war mit einem verbesserten HAM-D-Score und den Bewertungen der Center for Epidemiological Studies Depression Scale im Vergleich zum Ausgangswert (P < 0,01) und sechswöchiger Placebo-Behandlung (P < 0,01) verbunden [62].

Pregnenolon, ein endogenes Steroid und Neurosteroid, ist ein Vorläufer/metabolisches Zwischenprodukt von Steroidhormonen. Pregnenolon wird in Progesteron und Allopregnanolon umgewandelt, verändert jedoch in Studien am Menschen keine Östrogene, Glukokortikoide oder Mineralkortikoide (siehe unten). Wie Allopregnanolon hemmt Pregnenolon die proinflammatorische Signalübertragung über den TLR4-Signalweg [42], die Hemmung anderer TLR-Signalwege wurde jedoch noch nicht untersucht. Klinisch wurde es bei mehreren verschiedenen Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) und psychiatrischer Erkrankungen untersucht, darunter Schmerzstörungen [63], Schizophrenie [64], bipolare Depression [65] und Alkoholkonsumstörungen [66]. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Pregnenolon auch Potenzial für diese Erkrankungen hat, und es laufen derzeit Studien an verschiedenen akademischen Zentren.

Neurosteroidtherapeutika, insbesondere positive allosterische Modulatoren von GABAA-Rezeptoren mit entzündungshemmenden Eigenschaften, sind auf dem besten Weg, ein wichtiges neues Instrument bei der Behandlung von postpartalen Depressionen und anderen schweren depressiven Störungen zu werden. Die einzigartigen Wirkmechanismen und der schnelle Wirkungseintritt dieser Klasse von Psychopharmaka sind vielversprechend, um das Gebiet voranzubringen und unsere Fähigkeit zu verbessern, die Behandlungsergebnisse für unsere Patienten zu verbessern. Wie bei PPD und Brexanolon zu sehen ist, gibt es angesichts der Bedeutung der Mutter-Kind-Bindung in der gefährdeten Zeit nach der Geburt erhebliche Auswirkungen über zwei Generationen hinweg. Die Entwicklung von Neurosteroid-Therapeutika zur Behandlung von postpartalen Depressionen ist ein spannender Schritt nach vorn und wird hoffentlich zu weiteren wissenschaftlichen Entdeckungen und Innovationen auf diesem Gebiet führen.

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ALM und SMB haben zuvor Forschungsgelder von Sage Therapeutics für andere Projekte erhalten. SMB hat Beratungshonorare von Ancora Bio, Modern Health, Neuroscience Education Institute und Web MD erhalten. Diese Arbeit wurde teilweise durch ein Stipendium der Foundation of Hope, Raleigh, NC, und Unterstützung der UNC School of Medicine, Chapel Hill, NC, finanziert.

Abteilung für Psychiatrie und Notfallmedizin, MacNider Bldg. Suite 304, CB# 7160, Chapel Hill, NC, 27599-7160, USA

Riah Patterson

Abteilung für Psychiatrie, Bowles Center for Alcohol Studies, 3027 Thurston Bowles Building, CB 7178, Chapel Hill, NC, 27599-7178, USA

Irina Balan

Abteilung für Psychiatrie und Pharmakologie, Bowles Center for Alcohol Studies, 3027 Thurston Bowles Building, CB 7178, Chapel Hill, NC, 27599-7178, USA

A. Leslie Morrow

Abteilung für Psychiatrie, UNC Center for Women's Mood Disorders, MacNider Bldg. Suite 304CB #7160, Chapel Hill, NC, 27599-7160, USA

Samantha Meltzer-Brody

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Riah Patterson: Entwurf des Werks und wesentliche Beiträge zur Konzeption oder Gestaltung des Werks; die Erfassung, Analyse und Interpretation von Daten für die Arbeit. Irina Balan: Erfassung, Analyse und Interpretation von Daten für die Arbeit und endgültige Genehmigung der zu veröffentlichenden Version. A Leslie Morrow: Entwerfen des Werks oder kritisches Überarbeiten im Hinblick auf wichtige intellektuelle Inhalte. Samantha Meltzer-Brody: Wesentliche Beiträge zur Konzeption oder Gestaltung des Werks und endgültige Genehmigung der zu veröffentlichenden Version. Alle Autoren erklären sich damit einverstanden, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein.

Korrespondenz mit Riah Patterson.

ALM und IB melden ein vorläufiges US-Patent für die entzündungshemmende Wirkung von Allopregnanolon und verwandten Steroiden an. Die Autoren geben an, dass keine weiteren potenziellen Interessenkonflikte bestehen.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Patterson, R., Balan, I., Morrow, AL et al. Neuartige Neurosteroid-Therapeutika für postpartale Depressionen: Perspektiven auf klinische Studien, Programmentwicklung, aktive Forschung und zukünftige Richtungen. Neuropsychopharmakol. (2023). https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Eingegangen: 16. Mai 2023

Überarbeitet: 18. August 2023

Angenommen: 23. August 2023

Veröffentlicht: 15. September 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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