Eine umfassende Analyse der Rolle von QPRT bei Brustkrebs

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 15414 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Untersuchung der klinischen Rolle von QPRT bei Brustkrebs. Die Genexpression, die Methylierungsniveaus und der prognostische Wert von QPRT bei Brustkrebs wurden anhand von TCGA-Daten analysiert. Die Validierung wurde anhand der Daten aus dem GEO-Datensatz und der TNMPLOT-Datenbank durchgeführt. Die Metaanalysemethode wurde verwendet, um die Überlebensdaten für QPRT zu bündeln. Die Vorhersagewerte von QPRT für verschiedene Medikamente wurden aus dem ROC-Diagramm abgerufen. Die Expressionsunterschiede von QPRT in erworbenen arzneimittelresistenten und empfindlichen Zelllinien wurden mithilfe von GEO-Datensätzen analysiert. Eine GO- und KEGG-Anreicherungsanalyse wurde für die Gene durchgeführt, die basierend auf TCGA-Daten stark mit QPRT im Gewebe koexprimiert wurden und sich nach dem QPRT-Knockdown veränderten. Timer2.0 wurde verwendet, um die Korrelation zwischen QPRT und der Infiltration von Immunzellen zu untersuchen, und der Human Protein Atlas wurde verwendet, um die Einzelzellsequenzierungsdaten von QPRT in verschiedenen menschlichen Geweben zu analysieren. Die Expression von QPRT in verschiedenen Arten von Makrophagen und die Expression von QPRT wurden nach der Kokultivierung von HER2+-Brustkrebszellen mit Makrophagen analysiert. Darüber hinaus wurden TargetScan, Comparative Toxicogenomics und die Konnektivitätskarte verwendet, um miRNAs und Medikamente zu erforschen, die die QPRT-Expression regulieren könnten. Cytoscape wurde verwendet, um die Interaktionsnetzwerke zwischen QPRT und anderen Proteinen abzubilden. QPRT war im Brustkrebsgewebe stark exprimiert und bei HER2+-Brustkrebspatientinnen stark exprimiert (P < 0,01). Hohe QPRT-Expressionsniveaus waren mit einem schlechteren OS, DMFS und RFS verbunden (P < 0,01). Zwei Stellen (cg02640602 und cg06453916) erwiesen sich als potenzielle Regulatoren von Brustkrebs (P < 0,01). QPRT könnte Überlebensvorteile bei Brustkrebspatientinnen vorhersagen, die Taxan oder Anthracyclin erhielten. QPRT war mit Tumorimmunität verbunden, insbesondere bei Makrophagen. QPRT kann das Auftreten und Fortschreiten von Brustkrebs über den PI3K-AKT-Signalweg, den Wnt-Signalweg und zellzyklusbezogene Moleküle beeinflussen.

Daten der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) zeigen, dass Brustkrebs weltweit die häufigste bösartige Tumorinzidenz und eine der häufigsten Todesursachen bei Frauen ist1. Brustkrebs wird in verschiedene biologische Subtypen mit komplexer Heterogenität eingeteilt. In der klinischen Praxis gibt es vier gängige Molekültypen, darunter Luminal-A, Luminal-B, humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-positiv und dreifach-negativ2, die zu verschiedenen Behandlungen führen3. Obwohl Brustkrebs einer der soliden Tumoren mit den besten Behandlungseffekten ist, führt die Heterogenität der verschiedenen molekularen Subtypen von Brustkrebs zu unterschiedlichen Behandlungen4, was es schwierig macht, bei Patienten eine personalisierte Präzisionstherapie durchzuführen.

Trotz großer Fortschritte bei den derzeitigen frontalen und wirksamen Behandlungen kann die systemische Therapie metastasierten Brustkrebs immer noch nicht vollständig heilen, um die Lebensqualität zu verbessern5, die durch Metastasen verursachten Symptome zu lindern und das relative Langzeitüberleben zu verlängern6. Angesichts der hohen Sterblichkeitsrate ist es wichtig, neue Therapien zur Hemmung der Entwicklung maligner systemischer Metastasen zu erforschen. Die größte Herausforderung bei der Behandlung von metastasiertem Brustkrebs ist die bisher unüberwindbare Resistenz gegen systemische Chemotherapie und gezielte Therapie. Metastasierter Brustkrebs muss individuell behandelt werden. Klinisch kann eine kombinierte Chemotherapie bei einigen Patienten die Ansprechrate auf Medikamente verbessern und das progressionsfreie Überleben verlängern. Allerdings führt die allmähliche Bildung von Arzneimittelresistenzen dazu, dass die medikamentöse Therapie erhebliche klinische Vorteile verliert. Es gibt viele bekannte Mechanismen der Arzneimittelresistenz, darunter die Beschleunigung des Arzneimittelausflusses, die Aktivierung und Inaktivierung von Arzneimitteln, Änderungen des Arzneimittelziels und epigenetische Modifikationen, die durch Mutationen hervorgerufen oder erhalten werden7. Es wurden mehrere Strategien entwickelt, um Resistenzen gegen eine systemische Krebstherapie zu verhindern oder zu überwinden, darunter Medikamentenkombinationen und sequentielle Therapien. Es scheint jedoch, dass Resistenzen gegen bestehende Medikamente und Behandlungsschemata bei Patienten unvermeidlich sind8. Daher hoffen wir, die zellulären und molekularen Prozesse der Arzneimittelresistenz in Tumorzellen weiter aufzuklären, neue Medikamente zur Bekämpfung dieser Mechanismen einzusetzen und die Prognose von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs schrittweise zu verbessern9.

Quinolinat-Phosphoribosyltransferase (QPRT) ist ein Schlüsselenzym für den Tryptophan-Abbau zu Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+), zusammenfassend als Kynurenin-Weg bekannt. NAD+ ist ein Coenzym vieler Dehydrogenasen im menschlichen Körper, das Elektronen übertragen und den Tricarbonsäurezyklus und die Atmungskette verbinden kann. Die Funktion von NAD+ besteht darin, die entfernte Wasserstoffionisierung während des Stoffwechselprozesses auf Flavoprotein zu übertragen. Ullmark et al. fanden heraus, dass eine Überexpression von QPRT in K562-Zellen die Arzneimittelresistenz gegen Imatinib erhöhte und legten nahe, dass QPRT ein neues direktes Zielgen von WT1 in Leukämiezellen ist10. Darüber hinaus förderte die Überexpression von QPRT das Wachstum, die Migration und die Invasion von Östrogenrezeptor (ER)-positiven BC-Zellen11.

Daher wurde in dieser Studie QPRT im Hinblick auf seine Expression, Regulation und Interaktion sowie seine Auswirkung auf die Prognose im BC-Gewebe anhand von TCGA-Daten untersucht, die eine experimentelle Grundlage für die weitere Erforschung der molekularen Mechanismen von QPRT und eine Referenz dafür lieferten Klinische Diagnose, Behandlung und Prognose in BC.

Expressionsdaten des QPRT-Gens wurden aus mehreren Datenbanken erhalten, darunter der UALCAN-Datenbank12, der bc-GenExMiner-Datenbank13, der TNMPLOT-Datenbank14 und mehreren brustkrebsbezogenen GEO-Datensätzen. Die Analyse der differentiellen Expression von QPRT in Bezug auf verschiedene klinische und pathologische Faktoren wie Tumorstadium, Brustkrebs-Untergruppen, Lymphknotenmetastasen und TP53-Mutationen wurde mithilfe der UALCAN-Onlinedatenbank und der bc-GenExMiner-Datenbank durchgeführt. Die Beziehungen zwischen QPRT-Expressionsniveaus und Gesamtüberleben (OS), fernmetastasenfreiem Überleben (DMFS) und rezidivfreiem Überleben (RFS) wurden mit Kaplan-Meier-Plotter15 und bc-GenExMiner untersucht. Die Daten aus mehreren Datensätzen wurden mithilfe eines Metaanalyseansatzes kombiniert, um die Beziehung zwischen QPRT-Expressionsniveaus und Überleben zu analysieren.

Unter Verwendung der Linkomics-Datenbank16, des GSE151521-Datensatzes17 und von Cytoscape wurden QPRT-bezogene Gene ausgewählt. Anschließend wurden das DAVID-Online-Analysetool18 und KOBAS19 verwendet, um eine GO- und KEGG-Anreicherungsanalyse20 dieser Gene durchzuführen, mit dem Ziel, die potenziellen Signalwege und biologischen Prozesse aufzuklären, die möglicherweise betroffen sind.

Basierend auf TCGA-Daten (The Cancer Genome Atlas) der Online-Datenbank MethSurv21 und Wanderer22 wurde die Beziehung zwischen Methylierungsstellen, QPRT-Expression und Überlebensanalyse zwischen Brustkrebsgewebe und normalem Gewebe durchgeführt.

Laut ROCplot23 wurden die Vorhersagewerte von QPRT bei verschiedenen Brustkrebsbehandlungen ermittelt. Die Endergebnisse mit RFS nach 5 Jahren und pathologischem Komplettansprechen (pCR) in verschiedenen Therapien konnten die Überlebenswerte der Brustkrebspatientinnen vorhersagen.

Durch Herunterladen von Daten aus mehreren GEO-Datensätzen erworbener Arzneimittelresistenzen bei Tumoren, einschließlich GSE143944, GSE130437, GSE98987, GSE130437, GSE67916, GSE76540, GSE15043, GSE90564, GSE99225, wurden die Expressionsunterschiede von QPRT zwischen arzneimittelempfindlichen und arzneimittelresistenten Gruppen analysiert.

Der Human Protein Atlas (HPA)24 wurde verwendet, um die QPRT-Expression in verschiedenen menschlichen Geweben durch Einzelzell-Expressionskorrelationsanalyse zu untersuchen. TIMER2.025 wurde verwendet, um den Zusammenhang zwischen Immuninfiltraten und der QPRT-Expression in TCGA zu untersuchen.

BT-474-, SK-BR-3- und THP-1-Zellen wurden von Procell mit erfolgreicher Identifizierung kurzer Tandem-Wiederholungen und qPCR-Nachweis von Mykoplasmen erhalten. Das Kulturmedium für die BT-474-Zelllinie enthielt Roswell Park Memorial Institute (RPMI)-1640, 10 μg/ml Insulin, 20 % fötales Kälberserum (FBS) und 1 % Penicillin-Streptomycin (P/S). Die Kulturmedienbedingungen für die Zelllinie SK-BR-3 enthielten McCoy's 5A, 10 % FBS und 1 % P/S. Das Kulturmedium für die THP-1-Zelllinie enthielt RPMI-1640, 10 % FBS, 0,05 mM β-Mercaptoethanol und 1 % P/S. THP-1-Monozyten wurden durch 48-stündige Zugabe von PMA (100 ng/ml) zum Kulturmedium zur Differenzierung in Makrophagen angeregt. Anschließend wurden Makrophagen 48 Stunden lang mit LPS (100 ng/ml) und IFN-γ (20 ng/ml) stimuliert, um die M1-Makrophagenpolarisation zu induzieren. Die Zugabe von IL-4 (20 ng/ml) und IL-13 (20 ng/ml) über 48 Stunden induzierte die Makrophagenpolarisierung zu M2-Makrophagen.

Die Gesamt-RNA wurde mit TRIzol-Reagenz (Invitrogen, 15596026) extrahiert und mit HiScript II Reverse Transkriptase (Vazyme, R212-01) revers transkribiert. Anschließend wurde 2X Universal SYBR Green Fast qPCR Mix (ABclonal, RK21203) für den qPCR-Nachweis verwendet.

Die in dieser Studie verwendeten Genprimersequenzen waren wie folgt: QPRT Forwards: 5'-GCTGGTGCCGACCTTGTCCT-3′; Rückseite: 5′-TCCACAGCCACACTCGGGAAC-3′; GAPDH vorwärts: 5′-AACGGGAAGCTTGTCATCAA-3′; Rückseite: 5′-TGGACTCCACGACGTACTCA-3′.

Die miRNAs, die die QPRT-Expression regulieren, wurden mithilfe der TargetScan-Onlinedatenbank26 vorhergesagt. Basierend auf Cytoscape wurden die mit QPRT interagierenden Gene oder Proteinmoleküle ausgewählt und ein Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI) aufgebaut. Die Comparative Toxicogenomics Database27 und die Konnektivitätskarte28 wurden verwendet, um zielgerichtete Medikamente zu identifizieren, die die Pathogenese und das Tumorwachstum bei Brustkrebs beeinflussen.

Die experimentellen Daten werden als Mittelwert ± 95 % KI dargestellt. und wurden mit der GraphPad Prism 9.0-Software analysiert. Zur Berechnung der P-Werte wurde der zweiseitige, ungepaarte Student-t-Test verwendet. Ein zweiseitiger P-Wert von 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Die Expressionsdaten von QPRT wurden aus GEO-Datensätzen abgerufen und ihre prognostischen Werte in Bezug auf Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben, DMFS und krankheitsfreies Überleben wurden mithilfe der SPSS-Software analysiert. Daten aus mehreren Datensätzen für dieselben Ergebnisse wurden mit Revman Software zusammengefasst. Das Fixed-Effect-Modell wurde verwendet, wenn die Heterogenität gering war (I2 < 40 %); ansonsten wurde das Random-Effect-Modell verwendet.

Patienten oder die Öffentlichkeit waren nicht an der Gestaltung, Durchführung, Berichterstattung oder den Verbreitungsplänen unserer Forschung beteiligt.

Basierend auf den Datensätzen des Cancer Genome Atlas (TCGA) war die Expression von QPRT im BC-Gewebe signifikant höher als im normalen Brustgewebe (P < 0,0001) (Abb. 1A–B). In Bezug auf die klinischen Merkmale korrelierte eine hohe QPRT-Expression mit Lymphknotenmetastasen (alle P < 0,05) (Abb. 1C), und hohe QPRT-Expressionsniveaus waren mit nodalpositiven Status (Abb. S1A) und mutiertem P53 verbunden (Abb. S1B) in den Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenbanken. Wie in GEO-Datenbanken gezeigt, hatten ER-negative (ER−), Progesteronrezeptor-negative (PR−) und HER2-positive (HER2+) Brustkrebspatientinnen eine hohe QPRT-Expression (P < 0,0001) (Abb. 1D–F). Bei der molekularen Subtypisierung von Brustkrebs hatten HER2+-Brustkrebspatientinnen eine höhere QPRT-Expression als luminale A/B- und TNBC-Patienten (P < 0,01) (Abb. 1B). Darüber hinaus hatten HER2+-Brustkrebspatientinnen den höchsten QPRT-Wert, der viel höher war als der bei Luminal-B-Brustkrebspatientinnen (P < 0,0001). Bei Patientinnen mit basalem Brustkrebs und normalem Brustkrebs waren die Werte niedriger als bei Patientinnen mit HER2+-Brustkrebs. Patientinnen mit Luminal-A-Brustkrebs hatten die niedrigste QPRT-Expression (Abb. 1G). Um die QPRT-Expression in BC-Gewebe und normalem Brustgewebe zu überprüfen, haben wir verschiedene GEO-Genexpressionsdatensätze und TNMplot-Datensätze in unsere Analyse einbezogen. Wir fanden heraus, dass QPRT in diesen Datensätzen im BC-Gewebe stärker exprimiert wurde als im normalen Brustgewebe (Abb. 1H – K).

Die Expression und Eigenschaften von QPRT im Brustkrebsgewebe. (A) Die QPRT-Expressionsunterschiede zwischen normalem und primärem Tumorgewebe bei BRCA wurden auf UALCAN verglichen. (B) Die Expression von QPRT in verschiedenen Unterklassen von Brustkrebs in TCGA wurde von der UALCAN-Datenbank analysiert. (C) Die Expression von QPRT bei Brustkrebs über verschiedene Knotenstatus in TCGA wurde von der UALCAN-Datenbank analysiert. (D) Die Expression von QPRT zwischen ER+- und ER-Brustkrebs in GEO unter Verwendung der bc-GenExMiner-Datenbank. (E) Die Expression von QPRT zwischen PR+- und PR−-Brustkrebs in GEO unter Verwendung der bc-GenExMiner-Datenbank. (F) Die Expression von QPRT zwischen HER2+- und HER2-Brustkrebs in GEO unter Verwendung der bc-GenExMiner-Datenbank. (G) Die Expression von QPRT über verschiedene PAM50-Subtypen von Brustkrebs in GEO unter Verwendung der bc-GenExMiner-Datenbank. (H) Log2-Genexpression des QPRT-Gens bei DCIS- und IDS-Patienten im Vergleich zu gesunden Proben in GSE21422. (I) Log2-Genexpression des QPRT-Gens bei IBC-Patienten im Vergleich zu gesunden Proben in GSE45581. (J) Genexpression des QPRT-Gens bei Patientinnen mit Brustkrebs im Vergleich zu gesunden Proben in GSE54002. (K) Log2-Genexpression des QPRT-Gens bei BRCA-Patienten im Vergleich zu gesunden Proben im TNM-Diagramm. Zur Berechnung der P-Werte wurde der zweiseitige, ungepaarte Student-t-Test verwendet. (H)–(K) Die Daten werden als Mittelwert ± 95 % KI dargestellt. * P < 0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,001, ****P < 0,0001. BRCA: Brustinvasives Karzinom, CI: Konfidenzintervall, DCIS: Das Duktalkarzinom in situ, IBC: Entzündlicher Brustkrebs, IDS: Invasives Duktalkarzinom.

Die Ergebnisse des Kaplan-Meier-Plotters zeigten, dass Brustkrebspatientinnen mit hohen QPRT-Werten ein kürzeres Gesamtüberleben (OS) (HR 1,38, 95 %-KI 1,14–1,67, P = 0,01) (Abb. 2A) und ein Fernmetastasenfreies Überleben hatten (DMFS) (HR 1,59, 95 %-KI 1,36–1,86, P < 0,01) (Abb. 2B) und rezidivfreies Überleben (RFS) (HR 1,40, 95 %-KI 1,26–1,56, P < 0,01) (Abb. 2C). ). Die Analyseergebnisse aus der bc-GenExMiner-Datenbank bestätigten auch, dass Patienten mit hoher QPRT-Expression ein schlechteres OS, DMFS und RFS aufwiesen als Patienten mit niedriger QPRT-Expression (P < 0,0001). Die prognostischen Ergebnisse waren konsistent zwischen ER+-, PR+- und HER2+-Rezeptorstatus und verschiedenen intrinsischen molekularen Subtypen (P < 0,05) (Abb. S2).

Die Beziehung zwischen QPRT-Expression und Prognosewerten bei Brustkrebs. Gesamtüberleben (OS) zwischen den Gruppen mit hoher und niedriger Expression des QPRT-Gens im Kaplan-Meier-Plotter. (B) Fernmetastasenfreies Überleben (DMFS) zwischen den Gruppen mit hoher und niedriger Expression des QPRT-Gens im Kaplan-Meier-Plotter. (C) Rückfallfreies Überleben (RFS) zwischen den Gruppen mit hoher und niedriger Expression des QPRT-Gens im Kaplan-Meier-Plotter. (D) Zehn Datensätze (2822 Proben) bewerteten den Zusammenhang zwischen QPRT und dem Gesamtüberleben. (E) Elf Datensätze (2085 Proben) bewerteten den Zusammenhang zwischen QPRT und rezidivfreiem Überleben. (F) Zwölf Datensätze (3180 Proben) bewerteten den Zusammenhang zwischen QPRT und krankheitsfreiem Überleben. (G) Siebzehn Datensätze (4100 Proben) bewerteten den Zusammenhang zwischen QPRT und dem fernmetastasenfreien Überleben.

Darüber hinaus verwendeten wir Metaanalysemethoden, um Daten aus mehreren Datensätzen zu bündeln und den Zusammenhang zwischen QPRT-Expressionsniveau und Überleben zu analysieren. Zehn Datensätze (2822 Proben) bewerteten den Zusammenhang zwischen QPRT und dem Gesamtüberleben. Die gepoolte Analyse zeigte, dass ein hoher QPRT mit einem kürzeren Gesamtüberleben verbunden sein könnte (HR 1,35, 95 %-KI 1,24 1,47, P < 0,00001) (Abb. 2D). Elf Datensätze (2085 Proben) bewerteten den Zusammenhang zwischen QPRT und rezidivfreiem Überleben. Die gepoolte Analyse zeigte, dass ein hoher QPRT mit einem kürzeren rezidivfreien Überleben verbunden sein könnte (HR 1,19, 95 %-KI 1,04 1,35, P = 0,009) (Abb. 2E). Zwölf Datensätze (3180 Proben) bewerteten den Zusammenhang zwischen QPRT und dem krankheitsfreien Überleben. Die gepoolte Analyse zeigte, dass ein hoher QPRT mit einem kürzeren krankheitsfreien Überleben verbunden sein könnte (HR 1,22, 95 %-KI 1,07 1,39, P = 0,003) (Abb. 2F). Siebzehn Datensätze (4100 Proben) bewerteten den Zusammenhang zwischen QPRT und dem Überleben ohne Fernmetastasen. Die gepoolte Analyse zeigte, dass ein hoher QPRT mit einem kürzeren Fernmetastasen-freien Überleben verbunden sein könnte (HR 1,25, 95 %-KI 1,17 1,33, P < 0,00001) (Abb. 2G).

Basierend auf TCGA-Daten war der Methylierungsgrad des QPRT-Promotors in Brustkrebsgewebe höher als in normalem Brustgewebe (P < 0,01) (Abb. 3B). Um den Zusammenhang zwischen dem QPRT-Methylierungsgrad und der Expression bei Brustkrebs zu untersuchen, wurden 26 Methylierungsstellen mit grün hervorgehobenen CpG-Inseln ermittelt. An drei Stellen, cg16754364, cg00097384 und cg00145955, wurde im Tumorgewebe eine Hypermethylierung im Vergleich zum Methylierungsgrad in normalem Brustgewebe beobachtet, und an den anderen 15 Stellen waren die Methylierungsstellen eher im normalen Brustgewebe als in stark methyliert Tumorgewebe, was bedeutete, dass sie eine schlechte Auflösung beim Nachweis von Hypermethylierung in Tumoren hatten (Abb. 3A). Mithilfe von Methsurv-Daten zeigten Überlebensanalysen, dass zwei Hypermethylierungsstellen von QPRT (cg02640602 und cg06453916) mit besseren Prognosen für das OS korrelierten (P < 0,01) (Abb. 3C–D).

Der Methylierungsgrad von QPRT und die Prognose bei Brustkrebs. (A) Die mittlere Methylierung von QPRT bei Brustkrebs wurde aus der MethSurv-Datenbank ermittelt. (B) Die Promotorexpressionsniveaus von QPRT zwischen Primärtumor- und normalem Brustkrebsgewebe in TCGA wurden von der UALCAN-Datenbank analysiert. (C) Die Beziehung zwischen QPRT-Methylierungsgrad und OS (cg06453916). (D) Die Beziehung zwischen QPRT-Methylierungsgrad und OS (cg02640602).

Um prädiktive Biomarker bei Brustkrebs zu validieren, haben wir den Zusammenhang zwischen der QPRT-Expression und dem Ansprechen auf die Behandlung untersucht. Bei den Patienten, die Taxan (AUC = 0,58, P = 1,2e−02) oder Anthrazyklin (AUC = 0,58, P = 4,6e−03) erhielten, war die QPRT-Expression mit einem schlechteren rezidivfreien Überleben nach 5 Jahren verbunden. Bei den Patienten, denen Taxan (AUC = 0,54, P = 1,1e−02) oder Anthrazyklin (AUC = 0,53, P = 3,2e−02) verabreicht wurde, kann der Einsatz von QPRT auf höhere Raten pathologischer Komplettremission (pCR) hinweisen ) (Abb. S3). Es ist erwähnenswert, dass eine höhere pCR-Rate mit einer schlechteren Prognose verbunden ist. Für Patienten, die andere Therapien erhalten (einschließlich Tamoxifen, ein Aromatasehemmer, Trastuzumab, Lapatinib, Ixabepilon usw.), kann QPRT den Überlebensvorteil möglicherweise nicht vorhersagen (P > 0,5).

In Bezug auf CDK4/6-Inhibitoren könnte QPRT ein resistenter Biomarker für Ribociclib (CAMA-1, GSE143944, P = 0,0001) (Abb. 4A) und Palbociclib (MDA-MB-231, GSE130437, P < 0,0001 und MCF 7) sein. GSE98987, P < 0,0001 & MCF-7, GSE130437, P < 0,0001) (Abb. 4B–D). QPRT könnte ein resistenter Biomarker für Tamoxifen (MCF 7, GSE67916, P = 2,5e−02) (Abb. 4E), Doxorubicin (MCF 7, GSE76540, P = 1,9e−03) (Abb. 4F) und Trastuzumab (BT474) sein , GSE15043, P = 6,3e−03) (Abb. 4G) und Paclitaxel (MDA-MB-231, GSE90564, P = 3,4e−02) Resistenz (Abb. 4H).

Die Expression von QPRT zwischen erworbenen arzneimittelresistenten und empfindlichen Zelllinien. (A) Die Expression von QPRT zwischen Ribociclib-resistenter und empfindlicher CAMA-1-Zelllinie in GSE143944. (B) Die Expression von QPRT zwischen der Palbociclib-resistenten und der empfindlichen MDA-MB-231-Zelllinie in GSE130437. (C) Die Expression von QPRT zwischen der Palbociclib-resistenten und der empfindlichen MCF-7-Zelllinie in GSE98987. (D) Die Expression von QPRT zwischen der Palbociclib-resistenten und der empfindlichen MCF-7-Zelllinie in GSE130437. (E) Die Expression von QPRT zwischen Tamoxifen-resistenter und empfindlicher MCF-7-Zelllinie in GSE67916. (F) Die Expression von QPRT zwischen Doxorubicin-resistenter und empfindlicher MCF-7-Zelllinie in GSE76540. (G) Die Expression von QPRT zwischen Trastuzumab-resistenter und empfindlicher BT474-Zelllinie in GSE15043. (H) Die Expression von QPRT zwischen der Paclitaxel-resistenten und der empfindlichen MDA-MB-231-Zelllinie in GSE90564. Zur Berechnung der P-Werte wurde der zweiseitige, ungepaarte Student-t-Test verwendet. (A)–(D) Die Daten werden als Median ± 95 % KI dargestellt. *P < 0,05**P < 0,01*** P-Wert < 0,001, **** P < 0,0001.

Aus der LinkedOmics-Datenbank haben wir 685 Gene erhalten, die signifikant mit QPRT korrelieren. Von diesen Genen waren 368 Gene positiv korreliert (r > 0,25, P < 0,05) und 317 Gene negativ korreliert (r < – 0,25, P < 0,05).

Um die mit QPRT verbundenen biologischen Funktionen und Signalwege aufzuklären, wurden GO-Anreicherungs- und KEGG-Signalweganalysen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass verwandte biologische Prozesse die Regulierung des G1/S-Übergangs des mitotischen Zellzyklus, die Proteinubiquitinierung und die Regulierung des G0– umfassten. G1-Übergang, positive Regulierung des Wnt-Signalwegs und positive Regulierung der B-Zell-Proliferation (Abb. S4A). Für die molekulare Funktion war QPRT mit Proteinbindung, siRNA-Bindung und Glutathionhydrolaseaktivität verbunden (Abb. S4B). Bei zellulären Komponenten war QPRT mit dem Zellkern, dem Zytoplasma, dem Zytosol, dem Nukleoplasma und dem extrazellulären Exosom assoziiert (Abb. S4C). Darüber hinaus zeigte die KEGG-Signalweganalyse, dass die RNA-Polymerase-II-Transkription, der generische Transkriptionsweg, die TCR-Signalisierung und der ER-Phagosomenweg ebenfalls angereichert waren (Abb. S4D).

Durch die Analyse des GEO-Datensatzes GSE151521 identifizierten wir mehrere QPRT-Knockdown-bezogene Gene und führten eine Anreicherungsanalyse durch. Wir fanden heraus, dass der Abbau von QPRT die Begriffe im Zusammenhang mit dem Wnt-Signalweg, dem MAPK-Signalweg, dem Zellzyklus und der Zellproliferation in der GO-Anreicherungsanalyse deutlich anreicherte. Darüber hinaus kam es häufig zu einer Makrophagen-bedingten Anreicherung der Immunantwort (Abb. 5A). In der KEGG-Anreicherungsanalyse beobachteten wir eine Anreicherung von Signalwegen wie dem Wnt-Signalweg, dem PPAR-Signalweg, dem PI3K-AKT-Signalweg und der Apoptose (Abb. 5B). Sowohl QPRT-bezogene Gene in der LinkedOmics-Datenbank als auch Gene, die mit QPRT-Knockdown assoziiert sind, zeigten Korrelationen mit dem Wnt-Signalweg und dem Zellzyklus. Wir spekulieren, dass QPRT durch die Regulierung des Zellzyklus und die Modulation von Molekülen im Wnt-Signalweg eine Rolle bei Brustkrebs spielen könnte.

Die Funktionsvorhersageergebnisse von QPRT bei Brustkrebs. (A) Signifikant angereicherte GO-Begriffe und (B) am höchsten angereicherte KEGG-Pfade wurden durch die Analyse des GEO-Datensatzes (GSE 151521) gezeigt.

Basierend auf den Daten des menschlichen Proteinatlas konnte Brustgewebe durch Einzelzell-Sequenzanalyse in 25 Cluster unterteilt werden. In diesen 25 Clustern wurde QPRT hauptsächlich in Fibroblasten, B-Zellen und Makrophagen stark exprimiert (Abb. 6A). Darüber hinaus ergab die Einzelzellsequenzierung anderer Gewebe, dass QPRT in Makrophagen stark exprimiert wurde (Abb. S5). Dies deutet darauf hin, dass QPRT über Makrophagen die Mikroumgebung beeinflussen und so das Auftreten von Krankheiten fördern oder hemmen könnte.

Die Beziehung zwischen QPRT-Einzelzellanalysen und der Häufigkeit von Immuninfiltraten bei Brustkrebs. (A) Die Beziehung zwischen der QPRT-Expression und verschiedenen Einzelzelltypen im Brustgewebe. (B) Die Beziehung zwischen QPRT und unterschiedlicher Makrophagenzellinfiltration. (C) M0-Makrophagen: PMA-stimulierte THP-1-Zellen für 48 Stunden (PMA 100 ng/ml), M1-Makrophagen: LPS (100 ng/ml) und IFN-γ (20 ng/ml) induzieren M0-Makrophagen zu M1- ähnlicher Phänotyp, M2-Makrophagen: IL-4 (20 ng/ml) und IL-13 (20 ng/ml) induzieren M0-Makrophagen zum M2-ähnlichen Phänotyp, TAMs (tumorassoziierte Makrophagen): Kulturüberstand von SK-BR-3 Zellen oder BT-474-Zellen wurden in M0-Makrophagen im Verhältnis zur Co-Kultur für 48 Stunden hinzugefügt. Das Streudiagramm zeigt die Expression von QPRT zwischen M0-Makrophagen, M2-Makrophagen und TAMs. Zur Berechnung der P-Werte wurde der zweiseitige, ungepaarte Student-t-Test verwendet. (D) Die Expression von QPRT zwischen M0-Makrophagen, M2-Makrophagen und TAMs in GEO. (C,D) Die Daten werden als Mittelwert ± 95 % KI dargestellt. **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.

Um die Korrelation zwischen QPRT-Expression und Immuninfiltrationsniveaus bei Brustkrebs zu visualisieren, wurde eine große Anzahl verfügbarer TCGA-Proben verwendet. QPRT war positiv mit Monozytenzellen (r = 0,12, P = 1,3e−04), M2-Makrophagenzellen (r = 0,23, P = 4,9e−02) (Abb. 6B) und zentralen Speicher-CD4+-T-Zellen (r = 0,38, P = 2,1e−03), B-Zelle (r = 0,19, P = 7,5e−06), NK-Zelle (r = 0,16, P = 2,3e−02), neutrophile Zelle (r = 0,15, P = 4.6e−02), myeloische dendritische Zelle (r = 0.15, P = 7.0e−04), T-Zelle von NK (r = 0.15, P = 8.4e−04), follikuläre Helfer-T-Zelle (r = 0.12, P = 5,5e−03), MDSC (myeloide Suppressorzellen) (r = 0,12, P = 7,6e−03) und regulatorische T-Zell-Infiltration (r = 0,11, P = 1,5e−02), jedoch negativ assoziiert mit Mastzelle (r = − 0,17, P = 1,9e−02), CD8+ T-Zelle (r = − 0,36, P = 1,9e−03), hämatopoetische Stammzelle (r = − 0,11, P = 4,6e−04) , gemeinsamer lymphoider Vorläufer (r = − 0,18, P = 1,4e−02) und Granulozyten-Monozyten-Vorläufer (r = − 0,16, P = 3,3e−02) (Abb. S6).

Darüber hinaus ist die Expression von QPRT bei HER2+-Brustkrebs deutlich höher als bei anderen Subtypen (Abb. 1B), daher haben wir uns entschieden, die Beziehung zwischen QPRT und Makrophagen bei HER2+-Brustkrebs zu untersuchen. Wir fanden heraus, dass durch qPCR eine höhere Expression von QPRT in M2-Makrophagen gefunden wurde als in M0-Makrophagen, und die gleichen Ergebnisse wurden in der GSE159112-Datenbank validiert (Abb. 6C). Darüber hinaus wurde eine hohe QPRT-Expression auch in TAMs (M0-Makrophagen, kokultiviert mit SK-BR-3-Zell- oder BT-474-Zellüberständen) im Vergleich zu M0-Makrophagen bei HER2+-Brustkrebs gefunden. Ähnliche Expressionsänderungen wurden auch in den GSE115040-Datensätzen beobachtet (Abb. 6D).

Um miRNA-Bindungsstellen im Zusammenhang mit QPRT vorherzusagen, haben wir die TargetScan-Datenbank untersucht und festgestellt, dass 612 miRNAs QPRT regulieren könnten. Die wahrscheinlichsten Ziele an diesen Standorten waren hsa-miR-4763-5p, hsa-miR-7973, hsa-miR-4674, hsa-miR-4437, hsa-miR-4468, hsa-miR-4701-5p und hsa-miR-4701-5p. miR-3189-5p (Kontext-++-Score < − 0,5 und Kontext-++-Score-Perzentil > 99) (Abb. 7A). Um mögliche Wirkstoffziele von QPRT weiter zu untersuchen, wurde die Comparative Toxicogenomics Database (CTD) verwendet. Die von Cytoscape visualisierten Ergebnisse zeigten, dass eine Reihe von Arzneimitteln auf QPRT abzielen können, beispielsweise antineoplastische Arzneimittel wie Cisplatin, Jinfukang, Flutamid und Entinostat sowie Substanzen im menschlichen Körper wie Östradiol, Milchsäure und Testosteron (Abb. 7B). Die Überschneidung der oben genannten Ergebnisse mit den Ergebnissen der CMAP-Website-Analyse ergab, dass diese Arzneimittel wiederholt auftraten, darunter Clofibrat, Cytarabin, Entinostat, Östradiol, Flutamid, Niacin, Resveratrol, Rosiglitazon, Testosteron, Tretinoin und Valdecoxib. Dies deutet darauf hin, dass QPRT eher mit diesen Medikamenten in Zusammenhang steht und sich direkt oder indirekt auf Brustkrebs auswirkt. Darüber hinaus zeichnen wir basierend auf den drei Datenbanken iRefIndex, BioGrid und IMEx die Protein-Protein-Interaktionsnetzwerke (PPI) im Zusammenhang mit QPRT (Abb. 7C – E). Wir haben die Ergebnisse dieser drei Datenbanken zusammengefasst und festgestellt, dass diese Gene oder Proteine ​​in diesen drei Datenbanken vorkommen, darunter PKLR, AMBP, APOC3, RBP4, APOM, TF, UBE2J1, DNAJB9, SEC61B, HILPDA, LIPA, YIPF5, SEC23IP und SEC24C. Wir gehen begründet davon aus, dass QPRT wahrscheinlich mit diesen Genen oder Proteinen interagiert und das Fortschreiten von Brustkrebs beeinflusst. Wir haben spekuliert, dass diese Biomoleküle und vergleichende Toxikogenomik die Verschlechterung von Brustkrebs verhindern und sogar den Überlebensstatus der Patientin verbessern können.

Die Korrelation der QPRT-Expression mit Biomolekülen und vergleichende Toxikogenomik. (A) Die miRNAs, die möglicherweise mit QPRT assoziiert sind. (B) Die vergleichende Toxikogenomik, die mit QPRT verbunden sein könnte. (C) QPRT wurde in der IMEx-Datenbank durchsucht und das entsprechende Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk erhalten. (D) QPRT wurde in der iRefIndex-Datenbank durchsucht und das entsprechende Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk erhalten. (E) QPRT wurde in der BioGrid-Datenbank durchsucht und das entsprechende Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk erhalten.

QPRT ist das Schlüsselenzym im Katabolismus von Chinolinsäure, die als Zwischenprodukt im Kynurenin-Weg von Tryptophan zu Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) bekannt ist. In Bezug auf diesen Tryptophan-Stoffwechselweg haben viele Studien bereits gezeigt, dass der Tryptophan-Stoffwechsel eine wichtige Rolle beim Fortschreiten des Krebses spielt, indem er die Antitumor-Immunantwort hemmt und die bösartigen Eigenschaften von Krebszellen fördert. Es wurde berichtet, dass abbauende Enzyme im Kynurenin-Weg bei verschiedenen Krebsarten exprimiert wurden und mit ungünstigen klinischen Ergebnissen verbunden waren29. Es gibt Hinweise darauf, dass NAD+ durch Tryptophan eine Rolle in der Tumorbiologie spielt und dass die Hemmung der De-novo-NAD+-Synthese die Tumorentstehung durch DNA-Schäden in der Leber fördert30. Darüber hinaus haben einige Untersuchungen gezeigt, dass der Metabolit von Tryptophan die Bewegung und Metastasierung von Krebszellen bei Glioblastomen31 und Brustkrebs32 fördern kann. Darüber hinaus hatten die Akkumulation von endogenen Tryptophan-abgeleiteten Metaboliten33, immunbedingte Effekte34 und der Expressionsstatus35 Einfluss auf Brustkrebs, obwohl Kynurensäure zuvor nicht mit dem Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht wurde36. Zu den potenziellen Mechanismen dieser krankheitsvermittelnden Stoffwechselwege gehören Tryptophan-abhängige Proteintoxizität, erregende Toxizität, die durch die Akkumulation von Tryptophan-Metaboliten verursacht wird, und ein Energieungleichgewicht, das durch den Abbau von NAD+ verursacht wird und lokal restriktive Veränderungen in nachgeschalteten Metaboliten in der Mikroumgebung des Tumors beinhaltet37. Basierend auf den oben genannten Ergebnissen glauben wir, dass QPRT möglicherweise sehr wichtig für die Entstehung, das Fortschreiten, die Metastasierung und die Invasion von Brustkrebs ist.

Liu et al. fanden heraus, dass die QPRT-Expressionsniveaus bei Brustkrebs hochreguliert waren und dass die Unterdrückung von QPRT die Migration und Invasion von Brustkrebszellen hemmen könnte17. Hochreguliertes QPRT förderte Wachstum, Migration und Invasion und erhöhte die Arzneimittelresistenz10. Ebenso stellten wir fest, dass das Expressionsniveau von QPRT in Brustkrebsgeweben signifikant höher war als das in normalen Geweben. Die Online-Tools UALCAN und bc-GenExMiner zeigten, dass HER2-Positivität, Knotenmetastasierungsstatus und TP53-Mutation positiv mit einer hohen QPRT-Expression korrelierten. Wir haben den prognostischen Wert von QPRT bei Brustkrebs mithilfe der Datenbanken Kaplan-Meier Plotter und bc-GenExMiner weiter untersucht. Patienten mit hohen QPRT-Expressionsniveaus hatten eine schlechtere Überlebensprognose in Bezug auf OS sowie DMFS und RFS, entweder ER+-, PR+- und HER2+-Rezeptorstatus oder molekulare Subtypisierung. Bei ER+-Brustkrebs erhöhte DSCAM-AS1 die QPRT-Expression und verursachte eine schlechte Prognose11. Diese Ergebnisse zeigten insgesamt, dass QPRT ein prognostischer Biomarker für Brustkrebs sein könnte.

Eine frühere Studie zeigte, dass eine Überexpression von QPRT die teilweise Resistenz gegen Imatinib in K562-Zellen erhöhte, was darauf hindeutet, dass QPRT möglicherweise eine antiapoptotische Funktion hat10. Mithilfe des ROC-Plotter-Online-Analysetools haben wir gezeigt, dass Taxan und Anthracyclin als prädiktive Biomarker bei Brustkrebs statistisch signifikant mit der Fläche unter der Kurve (AUC) waren. Darüber hinaus analysierten wir GEO-Datensätze und stellten fest, dass QPRT über erworbene Arzneimittelresistenzen ein Biomarker für Taxan, Trastuzumab, Paclitaxel, Doxorubicin und Tamoxifen sein konnte. Zufälligerweise stellten wir fest, dass zwischen QPRT und antineoplastischen Arzneimitteln wie Cisplatin, Jinfukang und Entinostat eine offensichtlich hohe Relevanz besteht, indem wir das Analysetool der Comparative Toxicogenomics Database (CTD) verwendeten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass QPRT als potenzielles Ziel und Biomarker fungieren könnte, um Arzneimittelresistenz und die klinische Wirksamkeit von Brustkrebs-Antitumormitteln anzuzeigen.

In unserer Anreicherungsanalyse von QPRT wurde ein signifikanter Zusammenhang mit dem Zellzyklus beobachtet. QPRT ist in der Lage, den Übergang von G0 zu G1 zu regulieren und den G1/S-Übergang des mitotischen Zellzyklus zu beeinflussen. Durch die Analyse des GEO-Datensatzes wurde festgestellt, dass die Expression von QPRT in der CDK4/6-Inhibitor-Palbociclib-Resistenzgruppe höher war als in der Kontrollgruppe. Interessanterweise haben wir auch einen bestimmten Zusammenhang zwischen QPRT und dem Zellzyklusmedikament Cytarabin festgestellt. Es ist bekannt, dass Cytarabin als Pyrimidin-Antimetabolit, der im klinischen Umfeld hauptsächlich auf die S-Phase der Zellproliferation abzielt, eine spürbare Antitumorwirkung ausübt, indem es die Zell-DNA-Synthese hemmt und die Zellproliferation behindert38. Wir gehen davon aus, dass QPRT wahrscheinlich direkt oder indirekt an der Regulierung des Zellzyklus beteiligt ist und somit das Auftreten und Fortschreiten von Brustkrebs beeinflusst.

Es wurde gezeigt, dass QPRT das Fortschreiten von Brustkrebs fördert, indem es den PI3K/Akt-Signalweg aktiviert39. Unsere Studie ergab übereinstimmend eine signifikante Anreicherung von QPRT im PI3K-AKT-Signalweg. Darüber hinaus wird QPRT auch mit den Genwirkungen von Resveratrol und Östradiol in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass Resveratrol Apoptose in Krebszellen induziert, indem es PI3K herunterreguliert, was zum Stillstand des Zellzyklus führt40. Andererseits wurde die chronische Exposition gegenüber hohen Östradiolspiegeln als Hauptursache für ER-positiven Brustkrebs identifiziert41 und kann Twist über den PI3K/AKT/NF-κB-Signalweg hochregulieren und so das Fortschreiten hormonbedingter Erkrankungen fördern. abhängiger Brustkrebs42. Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass QPRT das Fortschreiten von Brustkrebs über den PI3K-AKT-Signalweg beeinflussen kann.

Darüber hinaus hat Rosiglitazon, ein Medikament zur Behandlung von Diabetes, positive antitumorale Wirkungen bei Brustkrebs gezeigt. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Kombination von Rosiglitazon mit MEK-Inhibitoren die Differenzierung von Brustkrebszellen in Adipozyten induzieren kann, wodurch die Tumorinvasivität verringert und die Tumormetastasierung unterdrückt wird43. In unserer Studie haben wir herausgefunden, dass QPRT deutlich im PPAR-Signalweg angereichert ist und eine Beziehung zu Rosiglitazon aufweist. Es ist möglich, dass Rosiglitazon und QPRT auch eine ähnliche fördernde oder hemmende Beziehung haben und dadurch das Auftreten und die Entwicklung von Tumoren beeinflussen.

Jones et al. fanden heraus, dass die QPRT-Expression signifikant mit Neopterin korrelierte, einem proinflammatorischen Immunantwortmarker44. Beim follikulären Schilddrüsenkarzinom könnte QPRT ein potenzieller Marker für immunhistochemische Merkmale sein45. Unseren Ergebnissen zufolge war QPRT positiv mit der Infiltration vieler Immunzellen verbunden, wie z. B. zentraler Gedächtnis-CD4+-T-Zellen, regulatorischer T-Zellen, M2-Makrophagen, B-Zellen, Monozyten, NK-Zellen und Neutrophilen, jedoch negativ mit Mastzellen und CD8+ T-Zellen. Bezeichnenderweise ergab unsere Anreicherungsanalyse das Vorhandensein verschiedener Makrophagen-bezogener biologischer Prozesse, einschließlich des mit der Phagozytose verbundenen Fc-Gamma-Rezeptor-Signalwegs. Weitere Untersuchungen ergaben, dass QPRT in M2-Makrophagenzellen stärker exprimiert wurde als in M0-Makrophagenzellen und dass die Expression von QPRT in zwei verschiedenen tumorassoziierten Makrophagen ebenfalls höher war als in M0-Makrophagen. Im Hinblick auf das Tumorwachstum können M2-Makrophagen das Wachstum von Krebszellen beschleunigen, indem sie Wachstumsfaktoren freisetzen46. Die Förderung der M2-Polarisierung oder die Erhöhung des Verhältnisses von M2/M1 kann die Tumorproliferation und -entwicklung fördern47,48,49,50,51,52 und M2-polarisierte Makrophagen haben offensichtliche proangiogene und protumorigene Wirkungen53. Im Hinblick auf die Tumorinvasion und -metastasierung können erhöhte M2-Makrophagen in der Immunmikroumgebung des Tumors die Metastasierung von Brustkrebs vorantreiben54. Tumorfördernde M2-Makrophagen, die in der Tumormikroumgebung angereichert sind, erhöhen die Invasivität von dreifach negativem Brustkrebs (TNBC)55, und von M2-Makrophagen sezerniertes CHI3L1 fördert die Metastasierung von Magenkrebs und Brustkrebszellen in vitro und in vivo56. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass M2-Makrophagen mit schlechten Prognosen bei Tumoren wie TNBC57 und oralem Plattenepithelkarzinom50 verbunden sind. Immunsuppression ist auch eine bekannte Wirkung von M2-Makrophagen, die die Antitumorimmunität der Tumormikroumgebung schädigen kann58,59,60. Bei der Tumorbehandlungsresistenz und Arzneimittelresistenz können M2-Makrophagen nicht nur die Chemotherapieresistenz von Krebszellen fördern61, sondern auch die Strahlenresistenz von entzündlichen Brustkrebszellen (IBC) mit kokultivierten IBC-Zelllinien vermitteln62. Studien haben gezeigt, dass die Überexpression von QPRT die Phagozytose von Makrophagen aktiviert und umgekehrt. Die Hemmung von QPRT erhöhte die Oberflächenmarker von M1-Makrophagen und verringerte die Oberflächenmarker von M2-Makrophagen63. Wir nehmen begründet an, dass QPRT durch M2-Makrophagen eine tumorfördernde Rolle spielen könnte. Obwohl QPRT in GSE5501564 eine bedeutungslose miRNA- und mRNA-Expression von in vitro tumorgebildeten Makrophagen (TEM) aufwies, wiesen die durch In-vitro-Profilierung von TEM identifizierten miRNAs längere DFS bei ER+-Brustkrebs auf. Die Ergebnisse zeigten, dass Brustkrebs unter der Wirkung von QPRT durch Immunzellen in seiner Entwicklung und Prognose reguliert werden konnte.

Über QPRT wurde berichtet, allerdings nur bei einigen wenigen Krebsarten. Mehrere Gene oder Proteine ​​interagieren auf unterschiedliche Weise mit QPRT und sind an der Entstehung, Entwicklung, Invasion und Metastasierung von Brustkrebs beteiligt, es wurden jedoch nur wenige verifiziert. Es ist wichtig, die Funktion und die zugehörigen Moleküle von QPRT vorherzusagen. Die Identifizierung der Funktion von QPRT wird nicht nur die Rolle des Gens aufklären, sondern auch Ideen für potenzielle therapeutische Ziele für die Erforschung neuer Medikamente und der Resistenz gegen Tumormedikamente liefern.

QPRT könnte ein neues Ziel für Brustkrebs sowohl für Krebszellen als auch für tumorgebildete Makrophagen sein. QPRT war im Brustkrebsgewebe höher und sein höherer Wert bedeutete ein schlechteres Überleben. Das schlechtere Überleben bei hohem QPRT könnte auf eine erworbene Arzneimittelresistenz beispielsweise gegen Chemotherapie, Trastuzumab, endokrine Arzneimittel und CDK4/6-Inhibitoren zurückzuführen sein. In der Zwischenzeit könnte QPRT auch den PI3K-AKT und den Zellzyklus aktivieren, um das Tumorwachstum und das Überleben zu beschleunigen. QPRT könnte ein Biomarker für TAMs und M2-Makrophagen sein, und QPRT könnte über den Fc-Epsilon-Rezeptor-Signalweg in Makrophagen funktionieren.

Die zur Untermauerung der Ergebnisse dieser Studie verwendeten Daten sind im Artikel enthalten.

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Referenzen herunterladen

Die Autoren bedanken sich für die finanzielle Unterstützung durch das Scientific Research Launch Project für neue Mitarbeiter des Second Xiangya Hospital der Central South University (2022-086), des Guangdong Provincial Laboratory of Advanced Energy Science and Technology (XJNY-2020434) und der Natural Science Stiftung der chinesischen Provinz Hunan (2020JJ4828), das Wissenschafts- und Technologieinnovationsprogramm der Provinz Hunan (2021SK2026), die Gesundheits- und Familienplanungskommission der Provinz Hunan (2022JJ70143), die klinische Tumorforschung des öffentlichen Wohls von Xiaoxiang (HTSF202207275503) und die Graduiertenforschungs- und Innovationsprojekte der chinesischen Provinz Hunan (2020zzts254).

Diese Arbeit wurde durch die folgenden Förderprojekte unterstützt, darunter das Scientific Research Launch Project für neue Mitarbeiter des Second Xiangya Hospital der Central South University (2022-086), das Guangdong Provincial Laboratory of Advanced Energy Science and Technology (XJNY-2020434), die Naturwissenschaftliche Stiftung der chinesischen Provinz Hunan (2020JJ4828), das Wissenschafts- und Technologieinnovationsprogramm der Provinz Hunan (2021SK2026), die Gesundheits- und Familienplanungskommission der Provinz Hunan (2022JJ70143), die klinische Tumorforschung des Gemeinwohls von Xiaoxiang (HTSF202207275503). ) und die Graduiertenforschungs- und Innovationsprojekte der chinesischen Provinz Hunan (2020zzts254).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Yiqing Yan und Lun Li.

Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Zweites Xiangya-Krankenhaus, Central South University, Nr. 139, Renmin Central Road, Changsha, 410011, China

Yiqing Yan, Lun Li, Zixin Wang, Jian Pang, Xinyu Guan und Wenjun Yi

Abteilung für Thoraxchirurgie, Zweites Xiangya-Krankenhaus, Central South University, Nr. 139, Renmin Central Road, Changsha, 410011, China

Yunchang Yuan & Zhenkun Xia

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WJY und LL haben die Studie entworfen. YQY, ZXW, YCY und ZKX durchsuchte Literatur. YQY, JP und XYG analysierten experimentelle Ergebnisse. YQY und LL haben das Manuskript geschrieben.

Korrespondenz mit Zhenkun Xia oder Wenjun Yi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Yan, Y., Li, L., Wang, Z. et al. Eine umfassende Analyse der Rolle von QPRT bei Brustkrebs. Sci Rep 13, 15414 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-42566-4

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Eingegangen: 12. Mai 2023

Angenommen: 12. September 2023

Veröffentlicht: 18. September 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-42566-4

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